促血小板生成素受体激动剂(TRA)艾曲泊帕(Eltrombopag)和罗米司亭(Romiplostim)对原发性免疫性血小板减少症(ITP)老年患者有效，没有发生致命性出血，且13.8%的患者停止治疗后持续反应。

既往有血栓形成史、无抗血栓二级预防，与治疗期间血栓形成和复发事件相关。

研究背景

ITP是一种罕见的获得性免疫疾病，以血小板(PLT)计数<100×109/L和出血风险增加为特征。儿童和老年人是ITP的两个发病高峰年龄，且在老年人中ITP的发病率随着年龄的增加而升高。老年患者，往往更加虚弱、体能状态差且存在多种需要药物控制的合并症。既往研究显示，ITP老年患者具有更侵袭的病程，诊断时出血风险更高，且随访期间血栓形成和感染风险也相应增加。

艾曲泊帕和罗米司亭是TRA，大多数ITP患者可通过其治疗获得血小板反应。目前，TRA对ITP老年患者的疗效和安全性尚不清楚。基于此，有研究者分析了年龄≥60岁的ITP患者对TRA治疗的反应，以及不同TRA类型的转换、血栓形成/出血风险和患者停止治疗持续应答(SROT)的情况。

研究方法

ELDERLY-ITP-TRA是一项观察回顾性研究，纳入了来自意大利16家医疗中心，根据标准临床实践予以TRA治疗的年龄≥60岁的ITP患者。ITP定义为在无其他原因的情况下血小板计数<100×109/L。TRA失败包括在最高推荐剂量TRA治疗下出现持续性血小板减少症(即连续4周血小板计数≤30×109/L)、因不良事件(AE)中止TRA、因TRA治疗或ITP相关原因死亡。停止治疗持续应答(SROT)定义为从TRA停药至应答消失或末次随访期间，在无任何补救药物的情况下的应答时间。

研究结果

研究人群

该研究最终纳入384例符合条件的患者，所有患者均随访至死亡或本次分析数据截止日期(2020年11月1日)。研究队列的主要人口统计学和血液学特征见表1。患者接受TRA治疗的中位随访时间为2.7年，共有7例(1.8%)患者因不可控的糖尿病(N=3)或其他无法使用大剂量糖皮质激素和免疫球蛋白治疗的合并症(N=4)而一线接受TRA治疗。另外，59例(13.4%)患者在接受TRA治疗前接受了利妥昔单抗治疗;共有82例(21.4%)患者在TRA治疗前，发生至少1次血栓事件。该研究中患者最常见的合并症为糖尿病、实体瘤和急性心肌梗死。

表1 研究人群主要人口统计学和血液学特征

首次TRA治疗选择和血小板反应情况

该研究中有271例(70.6%)患者首次使用的TRA为艾曲泊帕，113例(29.4%)患者首次使用的TRA为罗米司亭;老年ITP患者首次使用TRA为艾曲泊帕的频率更高(P=0.03)。在开始TRA治疗时，≥75岁的高龄患者比<75岁患者使用伴随ITP治疗(糖皮质激素和/或免疫球蛋白)的比例较高(P=0.02)，但使用艾曲泊帕和罗米司亭治疗的患者中伴随治疗的使用频率相似(P=0.97)。首次TRA治疗的中位持续时间为1.2(0.1-11.4)年，各年龄组患者类似。

总体而言，2个月时337例可评价患者中有255例(75.7%)达到血小板反应，3个月时330例可评价患者中有264例(80%)达到血小板反应;而在两个时间点，分别有42.7%和46.7%的患者达到完全缓解(CR)。缓解患者中有66.7%持续缓解至末次随访，中位持续缓解时间为2.1年，与患者年龄和2个月时的缓解状态无关。

TRA失败的发生率和风险因素

总体而言，96例(25%)患者TRA治疗失败。1年时的累积失败率为18.4%，使用艾曲泊帕和罗米司亭治疗患者的失败率相当。TRA失败的原因包括无应答(57.3%)和TRA治疗相关AE(42.7%)。单变量分析结果显示，只有无早期反应可能会增加患者TRA治疗失败的风险(P=0.05)。(图1)

图1 患者TRA治疗失败单因素分析结果

TRA治疗期间血栓形成和出血情况

TRA治疗期间血栓形成的发生率高于TRA开始前(P<0.001)，当仅考虑大血栓形成时也是如此。TRA治疗期间出血的发生率高于TRA开始前(P=0.01)。

停止治疗和SROT情况

总体而言，384例患者中62例患者(16.5%)由于疗效稳定停止TRA治疗，从TRA开始至停药的中位时间为0.9年(范围：0.4-10.2)。不同TRA之间因持续缓解而停药的发生率无显著差异。

末次随访时，53例(13.8%)患者维持SROT，中位持续缓解时间为1.3年(范围0.03-9.6)。SROT不受患者年龄、性别、TRA类型、开始TRA治疗时机、TRA开始治疗时血小板计数、合并症的影响。TRA治疗持续时间<6个月与SROT无关。SROT更常见于因疗效到达CR而中止TRA治疗的患者(P<0.001)。

患者总生存

该研究中，有43例(11.2%)患者死于非缺血性心脏病(13.9%)、血栓形成(11.6%)、实体瘤(14%)、年龄相关多器官衰竭(23.3%)和其他非ITP相关原因(18.6%)。总体而言，患者的中位生存(OS)未达到，3年时的OS率为89.8%，<75岁较≥75岁的患者具有更高的OS率(94.9% vs 82.1%，对数秩P=0.002)，而患者性别、接受TRA的类型，以及2或3个月时血小板反应情况对OS无显著影响。

研究结论

TRA对ITP老年患者有效且安全，没有发生致命性出血，并且部分患者实现了SROT。血栓形成的风险仍然存在，在处方TRA前应仔细考虑血栓形成和出血事件之间的风险/获益平衡。对于具有明确TRA适应症、存在血栓形成高风险且除ITP外没有出血危险因素的ITP患者是否应该进行抗血栓预防，还需进一步研究探讨。如果患者可以安全地开始抗血栓二级预防，则发生血栓事件后不应阻止继续TRA治疗。