ITP的治疗现状及困境

免疫性血小板减少症(ITP)，也称为特发性血小板减少性紫癜，是一种常见的自身免疫性出血性疾病，其特征为外周血血小板计数减少，导致出血风险增加，患者生活质量较差。

在一线治疗中，激素减停后常常不能维持疗效，因此如何延长一线激素治疗的效果是一个巨大的难点。另外，高风险患者可能需要激素联合TPO受体激动剂治疗，而如何识别高风险患者也是临床面临的难题。侯明教授强调，TPO受体激动剂不能轻易加用，联合TPO受体激动剂可能会导致血小板水平过高、升高速度过快，可能出现血栓。

在二线治疗中，治疗选择较少，主要包括TPO受体激动剂和利妥昔单抗，其他治疗方案目前缺乏循证医学证据，所以需要开发新药，探索老药新用以及联合治疗。

BTK抑制剂有望为ITP治疗带来新选择

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是Tec家族的一种非受体酪氨酸激酶，广泛表达于B细胞、单核/巨噬细胞等造血细胞中。BTK参与先天性和适应性免疫的各种信号通路，在细胞的存活和成熟中起重要作用。由抗血小板糖蛋白抗体介导的血小板破坏被认为是ITP发病的主要原因。B细胞异常识别自身抗原并分化为浆细胞继而产生自身抗体(ITP发病机制中的重要效应因子)。侯明教授团队推测，BTK抑制剂可能通过抑制B细胞的活化和自身抗体的产生来减少血小板的破坏，因此进行了动物体内外实验，初步探索了BTK抑制剂奥布替尼对ITP的疗效。该研究是第一个探索BTK抑制剂治疗ITP机制的研究，并入选今年ASH年会。

结果显示，BTK抑制剂奥布替尼可以有效抑制B细胞在体外和体内的活化和分化，从而缓解活动性ITP小鼠模型的血小板减少。侯明教授介绍道，也有研究者进行了其他BTK抑制剂治疗ITP的研究，包括在国外开展的一项BTK抑制剂后线治疗ITP的1期和2期研究中，有效率约为40%。总体来看，BTK抑制剂是ITP一种潜在的二线治疗药物。

恢复ITP免疫耐受的新探索

髓源性抑制细胞(MDSCs)是一种具有异质性的不成熟细胞，是适应性免疫的天然抑制剂。MDSCs内部的代谢变化阐明了其抑制活性对免疫结果的直接影响。肝激酶B1(LKB1)是STK11/LKB1编码丝氨酸/苏氨酸的抑癌基因，LKB1信号通路在代谢平衡和免疫细胞功能稳态之间具有重要的"桥梁"作用。侯明教授团队既往研究表明，低剂量地西他滨能明显增加成熟多倍体巨核细胞的数量，并表现出长期的临床疗效。此外，它还能增加Treg细胞的产生，增强其对ITP的免疫抑制功能。在今年ASH年会上，侯明教授团队探索地西他滨是否能调节ITP中MDSCs的代谢和抑制活性的研究结果公布。

在体外实验中，MDSCs从ITP患者或健康对照组的外周血单核细胞(PBMCs)中分离出来，与不同浓度的地西他滨共培养7天。总的来说，ITP患者的耗氧率(OCR)曲线低于健康对照组，且用地西他滨治疗后，ITP患者的OCR曲线明显改善。此外，地西他滨调节的MDSCs的抑制功能得到了纠正。在ITP小鼠模型中，与对照组和PBS处理MDSCs组相比，地西他滨处理MDSCs组的血小板计数明显更高。

侯明教授表示，ITP患者MDSCs的免疫功能和代谢特征受损，这些研究数据让我们对地西他滨通过LKB1调控免疫功能和有氧代谢，监督MDSCs的免疫抑制功能的分子机制有了进一步的认识。

创新探索，助力ITP患者走出困境

侯明教授表示，促进ITP治疗发展的首要工作是挖掘新的治疗靶点，探索新药或“老药新用”。BTK抑制剂可通过抑制BTK通路，减少B细胞介导的血小板破坏，未来有可能用于难治性ITP。另外，有研究显示，血小板表面的唾液酸修饰异常在ITP发病过程中也起重要作用，当血小板去唾液酸化后可以被肝细胞上的去唾液酸糖蛋白受体识别而清除，导致血小板减少。一项强唾液酸酶抑制剂奥司他韦治疗ITP的2期临床试验结果显示，奥司他韦治疗ITP的疗效较好。国外已上市的脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂福坦替尼，可通过抑制脾脏淋巴细胞功能从而减少血小板破坏。ITP的新药探索还包括FC受体的单克隆抗体、组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以及去甲基化药物等。此外，ITP发病机制多样且复杂，单用一种靶向药疗效较差，因此需要多靶点联合治疗。总的来说，未来ITP的治疗不但要发现新靶点，还要探索联合治疗。

“随着新靶点的不断发现，期待可以特异性识别患者主要的发病机制，以及涉及的靶点，然后采取针对性、个体化的治疗，可能会提高疗效”，侯明教授表示期待可以开发出能够特异性识别ITP发病原因的检测手段，从而对患者进行个体化治疗。

改善ITP诊疗水平，共促规范提升

最后，侯明教授建议，对于普通的基层青年医生来说，要掌握好共识、指南中的诊疗规范，从而对疾病进行规范化的诊断和治疗。对于大医疗中心出凝血亚专科的青年医生来说，不仅要规范的诊断治疗，还要投入到临床研究中，所以需要经过专业化培训/专病培训。通过专业化培训，结合亚专科的临床经验，可以非常快速的参与到某一种出凝血疾病，如ITP的研究中。

此外，国家、学会都有针对亚专科医生的培训项目，促进亚专科青年医生的提升和进步。如中华人民共和国国家卫生健康委员会和中华医学会血液分会血栓与止血学组共同发起的“星火计划”——ITP规范化诊疗中心建设项目已经在全国启动，目前正在各个示范中心或规范化诊疗中心逐步开展中。