【通用名称】 阿哌沙班片

【英文名称】 Apixaban Tablets

【汉语拼音】 A Pai Sha Ban Pian

警示语：

请仔细阅读药品说明书并按说明书使用或在医师指导下购买和使用

成份：

本品主要成份为阿哌沙班

化学名称：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]-吡啶-3-甲酰胺

化学结构式：

分子式：C25H25N5O4

分子量：459.50

所属类别：

化药及生物制品 >> 血液系统药物 >> 抗凝血药及溶栓药 >> 其他抗凝血药

适应症：

用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(VTE)。

规格：

2.5mg

用法用量：

本品推荐剂量为每次2.5mg，每日两次口服，以水送服，不受进餐影响。首次服药时间应在手术后12～24小时之间。在这个时间窗里决定服药具体时间点时，医生需同时考虑早期抗凝预防VTE的潜在益处和手术后出血的风险。

对于接受髋关节置换术的患者：推荐疗程为32到38天。

对于接受膝关节置换术的患者：推荐疗程为10到14天。

如果发生一次漏服，患者应立即服用本品，随后继续每日服药两次。由注射用抗凝药转换为本品治疗时，可从下次给药时间点开始(反之亦然)(参见【药物相互作用】)。

如果患者不能吞下整片的药片，可以把本品压碎后悬于水或5%葡萄糖溶液、或苹果汁、或与苹果酱混合及时口服。或者把本品压碎，混悬于60毫升的水或5%葡萄糖溶液中，及时通过鼻饲胃管给药(参见【药代动力学】)。压碎的本品在水、5%葡萄糖溶液、苹果汁和苹果酱中在4小时内稳定。

不良反应：

在一项Ⅱ期临床试验和三项Ⅲ期临床试验中评价了阿哌沙班的安全性，这些试验中共有5924例接受下肢骨科大手术(择期髋关节置换术或膝关节置换术)的患者，服用阿哌沙班2.5mg，每日两次，最长接受38天的治疗。

接受每日两次阿哌沙班2.5mg治疗的患者中，共计有11%发生了不良反应。与其它抗凝药物一样，当存在相关的危险因素，如易导致出血的器官损伤时，阿哌沙班治疗过程中可能出现出血。常见的不良反应包括贫血，出血，挫伤及恶心。应结合手术背景对不良反应作出解释。

在下面的表1中，按照系统器官分类(MedDRA)和发生频率列出了上述Ⅱ期、Ⅲ期临床试验中的不良反应。

表1择期髋关节或膝关节置换术患者治疗过程中出现的不良反应

与其它抗凝药物一样，阿哌沙班可能会引起一些组织或器官隐性或显性出血风险升高，从而可能导致出血后贫血。由于出血部位、程度或范围不同，出血的体征、症状和严重程度将有所差异(参见【注意事项】及【临床试验】)。

禁忌：

对活性成份或片剂中任何辅料过敏。

有临床明显活动性出血。

伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病(参见【药代动力学】)。

注意事项：

出血风险

与其它的抗凝药物一样，对服用阿哌沙班的患者，要严密监测出血征象。阿哌沙班应慎用于伴有以下出血风险的患者：先天性或获得性出血疾病;活动期胃肠道溃疡疾病;细菌性心内膜炎;血小板减少症;血小板功能异常;有出血性卒中病史;未控制的重度高血压;近期接受脑、脊柱或眼科手术。如果发生严重出血，应停用阿哌沙班(参见【药物过量】)。

暂时停药

在有活动性出血、择期手术或有创性操作时，停用抗凝药(包括阿哌沙班)可使患者的血栓形成风险增加。如果出于任何原因必须暂时停用阿哌沙班抗凝时，应尽快重新开始阿哌沙班治疗。

肾损害

轻度或中度肾损害患者无需调整剂量(参见【药代动力学】)。

在重度肾损害(肌酐清除率为15-29ml/min)患者中的有限临床数据表明，该患者人群的阿哌沙班血浆浓度升高，由于可能增加出血风险，阿哌沙班单独或联合乙酰水杨酸用于这些患者时应谨慎。(参见【药代动力学】)。

由于尚无肌酐清除率<15ml/min的患者或透析患者的临床资料，因此不推荐这些患者服用阿哌沙班(参见【药代动力学】)。

老年患者(大于65岁)

阿哌沙班与乙酰水杨酸联合用于老年患者(大于65岁)的临床经验有限。因可能增加出血风险，老年患者联合服用这两种药物应谨慎。

肝损害

阿哌沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者(参见【禁忌】)。

不推荐重度肝损害的患者服用阿哌沙班(参见【药代动力学】)。

轻度肝损害患者不需要调整剂量

由于中度肝损害患者可能存在内源性凝血异常，而且阿哌沙班在此类患者中的临床经验有限，所以不能为中度肝损害患者提供给药建议。

由于肝酶升高ALT/AST>2×ULN或总胆红素升高≥1.5×ULN的患者未入选临床试验，因此，阿哌沙班用于这些人群时应谨慎(参见【药代动力学】)。术前应常规检测ALT。

与细胞色素P4503A4(CYP3A4)及P-糖蛋白(P-gp)双强效抑制剂的相互作用：

服用CYP3A4及P-gp双强效抑制剂进行全身性治疗的患者不推荐服用阿哌沙班;此类抑制剂包括吡咯类抗真菌药(如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑)和HIV蛋白酶抑制剂(如利托那韦)。这些药物可以使阿哌沙班的平均AUC提高2倍(参见【药物相互作用】)，若同时存在造成阿哌沙班暴露量增加的其它因素(如重度肾损害)，则阿哌沙班的平均AUC会有更大幅度的升高。

与CYP3A4及P-gp双强效诱导剂的相互作用：

阿哌沙班与CYP3A4及P-gp双强效诱导剂(如利福平、苯妥英、苯巴比妥或圣约翰草)合用时，可使阿哌沙班的平均暴露量降低约50%。当与CYP3A4和P-gp双强效诱导剂合用时，应谨慎(参见【药物相互作用】)。

与其它影响止血药物的相互作用：

阿哌沙班与抗血小板药物合用增加出血风险。当患者同时服用非甾体类抗炎药(NSAIDs)，包括乙酰水杨酸时，应特别慎重。手术后，不推荐阿哌沙班与其他血小板聚集抑制剂或其他抗血栓药物联合用药(参见【药物相互作用】)。

脊髓/硬膜外麻醉或穿刺：

对于接受抗血栓药预防血栓形成的患者，在采用脊髓/硬膜外麻醉或穿刺时，有发生硬膜外或脊髓血肿并发症的风险，这可能导致长期或永久性瘫痪。术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血的药物，可能使上述事件的风险增加。取出硬膜外或鞘内留置导管至少5小时后才能服用首剂阿哌沙班。创伤或重复硬膜外或脊髓穿刺也可能使上述风险增加。应对患者进行频繁监测，观察是否有神经功能损伤的症状和体征(例如腿部麻木或无力，肠道或膀胱功能障碍)。如果观察到神经功能损伤，必须立即进行诊断和治疗。对于已接受抗凝治疗的患者或为了预防血栓准备接受抗凝治疗的患者，在进行脊髓/硬膜外麻醉或穿刺之前，医师应衡量潜在的获益和风险。

尚无鞘内或硬膜外留置导管同时服用阿哌沙班的临床经验。如果有需要，根据PK数据，阿哌沙班末次服药与拔除导管之间应间隔20～30小时(即2个半衰期)，拔除导管前至少应停药1次。导管拔除后至少5小时才能服用阿哌沙班。与所有新型抗凝药相似，在采用脊髓/硬膜外麻醉的患者中服药经验有限，因此，采用脊髓/硬膜外麻醉的患者服用阿哌沙班时应极其谨慎。

髋骨骨折手术：

目前尚无临床试验评价接受髋骨骨折手术患者服用阿哌沙班的有效性和安全性，因此，不推荐这些患者服用阿哌沙班。

实验室参数：

基于阿哌沙班的作用机制，本品对凝血参数(如PT、INR、APTT)的影响与预期一致。当使用预期的治疗剂量时，这些凝血参数的变化幅度很小，并有高度变异性(参见【药理毒理】)。

辅料信息：

本品中含有乳糖。有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不应服用本品。

对驾驶及机械操作能力的影响：

阿哌沙班对驾驶及机械操作能力无影响或该影响可忽略。

若内包装开封或破损，请勿使用。

孕妇及哺乳期妇女用药：

妊娠

动物研究未发现阿哌沙班有直接或间接的生殖毒性，目前尚无妊娠期妇女应用阿哌沙班的资料，妊娠期间不推荐应用阿哌沙班。

哺乳期妇女

尚不清楚阿哌沙班或其代谢产物是否进入人乳。

现有的动物实验数据显示阿哌沙班能进入母乳。在大鼠乳汁中，发现乳汁-母体血浆药物浓度比很高(Cmax约为8，AUC约为30)，可能是因为药物向乳汁中主动转运。对新生儿及婴儿的风险不能被排除。

必须决定究竟是停止母乳喂养还是停止/避免阿哌沙班治疗。

儿童用药：

目前尚无在18岁以下患者中使用阿哌沙班的安全性和有效性方面的数据。

老年用药：

无需调整剂量。

药物相互作用：

CYP3A4及P-gp抑制剂：

当阿哌沙班与CYP3A4及P-gp双强效抑制剂酮康唑(400mg，每日一次)合用时，阿哌沙班的平均AUC升高2倍，平均Cmax升高1.6倍。服用CYP3A4及P-gp双强效抑制剂进行全身性治疗的患者不推荐服用阿哌沙班，此类抑制剂包括吡咯类抗真菌药(如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑)和HIV蛋白酶抑制剂(如利托那韦)(参见【注意事项】)。

非CYP3A4和P-gp双强效抑制剂的活性物质(例如地尔硫卓，萘普生，克拉霉素，胺碘酮，维拉帕米，奎尼丁)预期增加阿哌沙班血浆浓度的程度较低。当阿哌沙班与非强效CYP3A4及/或P-gp抑制剂合用时，无需调整剂量。如地尔硫卓(360mg，每日一次)，一种中度CYP3A4及弱P-gp抑制剂，可使阿哌沙班的平均AUC升高1.4倍，平均Cmax升高1.3倍。萘普生(500mg，单次给药)，一种P-gp抑制剂，但不抑制CYP3A4，可使阿哌沙班的平均AUC升高1.5倍，平均Cmax升高1.6倍。克拉霉素(500 mg，每天两次)，P-gp抑制剂和CYP3A4的强抑制剂，该药物可分别将平均阿哌沙班AUC增加1.6倍，使Cmax增加1.3倍。

CYP3A4及P-gp诱导剂：

阿哌沙班与CYP3A4及P-gp双强效诱导剂利福平合用时，可使阿哌沙班的平均AUC降低54%，平均Cmax降低42%。阿哌沙班与其它CYP3A4及P-gp双强效诱导剂(如苯妥英、苯巴比妥或圣约翰草)合用时，也可能导致阿哌沙班的血药浓度降低。与上述药物合用时，无需调整剂量;但与一些CYP3A4及P-gp双强效诱导剂合用时，应谨慎(参见【注意事项】)。

抗凝药

在阿哌沙班(5mg，单次给药)与依诺肝素(40mg，单次给药)合用后，发现在抗Xa因子效应上有相加效应。

如果患者联合使用了其他任何抗凝药物，由于出血风险增加，应加以关注(参见【注意事项】)。

血小板聚集抑制剂及非甾体类抗炎药：

阿哌沙班与乙酰水杨酸(325mg，每日一次)合用时未观察到药代动力学或药效学的相互作用。

在I期试验中，阿哌沙班与氯吡格雷(75mg，每日一次)合用，或与氯吡格雷(75mg，每日一次)及乙酰水杨酸(162mg，每日一次)合用时，与仅用抗血小板药比较，未发现出血时间、血小板聚集及凝血参数(PT、INR、APTT)的相应增加。

萘普生(500mg)是一种P-gp抑制剂，可使阿哌沙班的平均AUC升高1.5倍，Cmax升高1.6倍，从而使阿哌沙班引起凝血参数出现相应的延长。阿哌沙班合用萘普生后，未发现萘普生对花生四烯酸诱导的血小板聚集的作用有变化，也未观察到有临床意义的出血时间延长。

尽管有上述数据支持，但个别患者在联合服用抗血小板药物和阿哌沙班时，可能出现更明显的药效反应。阿哌沙班与NSAIDs(包括乙酰水杨酸)联合服用时应谨慎，因为这些药物一般可增加出血风险。在一项急性冠脉综合症患者的临床研究中，阿哌沙班、乙酰水杨酸和氯吡格雷三联治疗可明显增加出血风险。不推荐阿哌沙班与可导致严重出血的药物合用，诸如：普通肝素和肝素衍生物(包括低分子量肝素(LMWH))、抑制凝血因子Xa的低聚糖(如磺达肝癸钠)、凝血酶Ⅱ直接抑制剂(如地西卢定)、溶栓药、GPIIb/IIIa受体拮抗剂、噻吩吡啶(如氯吡格雷)、双嘧达莫、右旋糖酐、磺吡酮、维生素K拮抗剂和其它口服抗凝药。

其它合并服药：

阿哌沙班与阿替洛尔或法莫替丁合用时，未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。合用10mg 阿哌沙班和100mg 阿替洛尔时，未对阿哌沙班的药代动力学产生有临床意义的影响，与单独服用阿哌沙班比较，阿哌沙班的平均AUC及Cmax分别降低了15%和18%。合用10mg 阿哌沙班和40mg 法莫替丁后，对阿哌沙班的AUC或Cmax 无影响。

阿哌沙班对其它药物的影响：

体外实验发现，在浓度远超出患者中的血浆浓度峰值时，阿哌沙班不抑制CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6或CYP3A4活性(IC50 > 45μM)，对CYP2C19活性有微弱的抑制作用(IC50 > 20μM)。阿哌沙班浓度高达20μM时，不诱导CYP1A2，CYP2B6，CYP3A4/5。因此，预期阿哌沙班不会改变以这些酶代谢的合并用药的代谢清除率。阿哌沙班不是一种显著的P-gp抑制剂。

如下文所述，在健康志愿者进行的试验中发现，阿哌沙班未对地高辛、萘普生或阿替洛尔的药代动力学产生有临床意义的影响。

地高辛：同时服用阿哌沙班(20mg，每日一次)和P-gp底物地高辛(0.25mg，每日一次)，对地高辛的AUC或Cmax无影响。因此，阿哌沙班不会抑制P-gp介导底物的转运。

萘普生：同时单剂服用阿哌沙班(10mg)及一种常用的非甾体类抗炎药萘普生(500mg)，对萘普生的AUC或Cmax无任何影响。

阿替洛尔：同时单剂服用阿哌沙班(10mg)与一种常用的β受体阻滞剂阿替洛尔(100mg)，未改变阿替洛尔药代动力学。

药物过量：

尚无针对阿哌沙班的任何解毒剂。阿哌沙班过量可能导致出血风险升高。当出现出血并发症时，应立即停药，并查明出血原因。应考虑采取恰当的治疗措施，如外科手术止血、输入新鲜冰冻血浆等。

在一项对照临床试验中，健康志愿者口服高达50mg阿哌沙班3到7天(25mg，每日两次，服用7天或50mg，每日一次，服用3天)[相当于人每日最大推荐剂量的10倍]，未出现有临床意义的不良反应。

一项用犬进行的临床前实验发现：阿哌沙班给药后3小时内口服活性炭可以降低阿哌沙班的暴露量;因此，在处理阿哌沙班过量时可以考虑使用活性炭。

如果采用上述治疗措施无法控制危及生命的出血，可以考虑使用凝血酶原浓缩复合物(PCCs)或重组VIIa因子。在健康受试者中，通过凝血酶生成试验证明，4因子凝血酶原浓缩复合物(PCCs)可逆转阿哌沙班片的药效作用。但是，在服用阿哌沙班片的个体患者中，尚无临床经验证明使用4因子凝血酶原浓缩复合物产品是否能够逆转出血。尽管目前尚无将重组因子VIIa用于服用阿哌沙班患者的经验，可以考虑重组凝血因子VIIa重复给药，并根据出血改善情况调整剂量。

临床试验：

阿哌沙班临床研究项目旨在证明接受择期髋或膝关节置换术的成年患者服用阿哌沙班预防静脉血栓栓塞的有效性及安全性。共有8464例患者随机分配到两个关键性双盲、国际多中心试验中，比较阿哌沙班2.5mg每日两次(4,236例患者)和依诺肝素40mg每日一次(4,228例患者)的治疗方案。其中有1,262例年龄在75岁及以上患者(阿哌沙班组618例)，1,004例低体重(≤60kg)患者(阿哌沙班组499例)，1495例BMI指数≥33kg/m2(阿哌沙班组743例)患者及415例中度肾损害患者(阿哌沙班组203例)。

在ADVANCE-3试验中，共入组了5,407例接受择期髋关节置换术的患者，在ADVANCE-2试验中，共入组了3,057例接受择期膝关节置换术的患者。受试者口服阿哌沙班2.5mg，每日两次;或皮下注射依诺肝素40mg，每日一次。阿哌沙班首次给药时间在术后12到24小时间，依诺肝素则在术前9到15小时开始给药。阿哌沙班及依诺肝素的给药时间在ADVANCE-3试验均为32～38天，在ADVANCE-2试验均为10～14天。

根据ADVANCE-3和ADVANCE-2研究人群中患者的病史(8,464例患者)，46%患有高血压，10%患有高脂血症，9%患有糖尿病，8%患有冠心病。

与依诺肝素比较，在接受择期髋关节置换术或膝关节置换术患者中，阿哌沙班显著减少主要终点—所有VTE/全因死亡复合终点的发生率，以及重大的VTE终点事件—近端深静脉血栓(DVT)、非致死性肺栓塞(PE)及VTE相关死亡的复合终点的发生率，统计学上具有优效性(见表2)。

表2：关键性Ⅲ期试验的疗效指标结果

服用阿哌沙班2.5mg每日两次的患者与依诺肝素40mg每日一次相比，安全性终点—大出血事件、大出血和有临床意义的非大(CRNM)出血的复合终点及所有出血事件的发生率相当(见表3)。所有的出血标准中均包括手术部位出血。

表3：关键性Ⅲ期试验的出血结果*

*所有的出血标准中均包括手术部位出血。

1包括依诺肝素首次给药后出现的事件(手术前)

2包括阿哌沙班首次给药后出现的事件(手术后)

在ADVANCE-2试验中，中国6个研究中心共180名患者被随机分入双盲研究药物治疗(每治疗组各90名)。在ADVANCE-3试验中，中国7个研究中心共245名患者被随机分入双盲研究药物治疗(阿哌沙班组121名;依诺肝素组124名)。

中国受试者的阿哌沙班总体有效性特点与研究总体结果一致。在中国人亚组中，观察到的阿哌沙班2.5mgBID治疗组终点事件少于依诺肝素40mgQD治疗组(见表4)。

表4：关键性Ⅲ期试验的疗效(中国亚组结果)

中国受试者中，阿哌沙班的总体安全性特征与全球研究中的安全性特征一致。阿哌沙班在中国受试者中是安全的，并且耐受良好，整个试验过程中报告的出血事件很少(见表5)。此外，中国受试者中的总体不良事件率更低，没有中国受试者死亡。

表5：关键性Ⅲ期试验中国亚组出血安全性结果*

*所有的出血标准中均包括手术部位出血。

1包括依诺肝素首次给药后出现的事件(手术前)

2包括阿哌沙班首次给药后出现的事件(手术后)

在择期髋和膝关节置换手术的患者中实施的II期和III期研究中，阿哌沙班组患者的出血、贫血和转氨酶异常(如丙氨酸氨基转移酶水平)等不良事件的总发生率在数字上少于依诺肝素组。

在膝关节置换手术研究中，意向治疗期间阿哌沙班组有4例发生PE，依诺肝素组无PE发生，原因不明。中国亚组研究中，两组均无PE发生。

贮藏：

密封，在30℃以下保存。

包装：

-铝塑包装，10片/板×1板/盒。

有效期：

24个月。

批准文号：

国药准字H20193003

生产企业：

江苏豪森药业集团有限公司妊娠分级：

FDA妊娠分级:B