近日，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂奥布替尼治疗慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）患者的II期临床研究结果发表在《美国血液学杂志》期刊上，进一步验证了奥布替尼治疗慢性ITP成人患者的疗效和安全性。值此之际，医脉通特邀山东大学齐鲁医院侯明教授接受采访，分享该研究的设计初衷，解析主要研究数据，以飨读者。

研究背景

针对ITP，传统的一线治疗方法往往难以实现患者的长期缓解。随着医学研究的进展，一些新兴的治疗手段，如血小板生成素受体激动剂和脾脏酪氨酸激酶抑制剂，已经在ITP的治疗中展现出个体化的疗效^1,2。特别是BTK，作为一种在B细胞和先天免疫细胞中广泛表达的信号分子，已成为治疗免疫介导性疾病的一个充满希望的靶点³。通过抑制BTK，可以同时干预BCR和Fc受体信号通路，减少自身抗体的产生和巨噬细胞对血小板的吞噬作用，从而有效提升血小板计数⁴。

研究方法

为了深入评估奥布替尼在慢性ITP成人治疗中的疗效与安全性，我们设计并实施了一项随机、多中心、开放标签的2期临床研究⁵。该研究纳入了年龄在18至80岁之间、连续两次血小板计数均值低于30×10⁹/L的慢性ITP患者。患者按照1:1的比例随机分配，分别接受每日30mg或50mg剂量的奥布替尼治疗，治疗周期为24周。若30mg剂量组患者在第4周时血小板计数仍低于50×10⁹/L，且无其他安全性问题，剂量可提升至50mg。研究的主要终点是血小板计数至少连续两周达到或超过50×10⁹/L的患者比例。

研究结果

在2022年2月21日至2023年1月7日期间，共有33例患者入组，其中15例接受每日50mg奥布替尼，18例接受每日30mg奥布替尼，在30mg剂量组中，有13例患者在第4周将剂量提升至50mg。数据截止日期为2023年3月5日。结果显示，12例（36%）患者达到了主要研究终点，其中50mg剂量组的15例中有6例（40%）；30mg剂量组的18例中有6例（33%）（p=0.73），包括从30mg转为50mg的13例患者中的2例。值得注意的是，达到主要终点的12例患者中，有10例（83%）实现了持续缓解。此外，50mg剂量组达到早期血小板计数应答的中位时间显著短于30mg剂量组（9天 vs 43天）。与基线相比，50mg剂量组患者的出血评分降低，生活质量得到改善，且伴随补救治疗的使用比例较低（6/15例，40%）。在既往对糖皮质激素或静脉免疫球蛋白有反应的22例患者中，50mg剂量组的血小板应答率（75%）和持续应答率（50%）均高于30mg剂量组（分别为43%和43%）。

在安全性方面，大多数为轻度（1级或2级）。常见副作用包括尿路感染、疑似COVID-19、上呼吸道感染等。共记录到4起3级或以上的不良事件，但均与奥布替尼无关。总体来看，奥布替尼的耐受性良好。

健康调查简表（SF-36）的第24周结果显示，患者的生理健康得分平均提升了21.2分，情绪健康得分平均提升了10.3分，这表明奥布替尼有望改善患者的日常生活质量和整体健康状况。

药代动力学特性分析显示，奥布替尼的药效具有明显的剂量依赖性。50mg剂量组的药物暴露量高于30mg组（2083 ng·h/mL vs 1176 ng·h/mL），且两个剂量组均能实现对靶点分子BTK的几乎完全且持续的占有。给药后4小时内，中位占有率超过99%，并在整个24小时的给药周期内保持在93%以上。这些发现不仅证实了药物暴露量的剂量依赖性，也凸显了奥布替尼在两个剂量组下均展现出强大的靶点占有能力，进一步支持了其潜在的治疗效果。

研究结论

本次II期研究为奥布替尼在ITP治疗领域的潜力提供了有力的支持，显示出其在为ITP患者提供安全且有效的治疗方面的显著希望。为了全面验证奥布替尼的疗效和安全性，已在全国范围开展了更广泛的III期随机安慰剂对照试验，旨在确凿地证实奥布替尼是否真正成为ITP患者的治疗选择。