达雷妥尤单抗治疗免疫性血栓性血小板减少性紫癜
作者:佚名 日期:2022年02月18日 来源:互联网 浏览:


免疫性血栓性血小板减少性紫癜(iTTP)是严重危及生命的血栓性微血管病(TMA)的一种。该病主要由血清中循环自身抗体引起ADAMTS13酶缺乏引起,该病发病率和死亡率均较高。ADAMTS13酶缺乏会引起血管性血友病因子(vWF)的裂解障碍进而导致vWF/血小板的微血管血栓形成,最终临床表现以血小板减少、微血管病性溶血性贫血以及组织缺血为特点。iTTP目前的治疗方式包括血浆置换(PE)、免疫抑制和卡普赛珠单抗。与ADAMTS13酶活性能够完全恢复患者相比,持续缺乏ADAMTS13酶活性的iTTP患者的缓解后复发风险较高。

复发/难治iTTP的根本原因是针对ADAMTS13酶的特异性B细胞(可能是原浆细胞和浆细胞)再次或持续产生针对ADAMTS13酶的自身抗体。达雷妥尤单抗是CD38单克隆抗体,被批准用于治疗多发性骨髓瘤,而针对ADAMTS13酶的特异性B细胞高表达CD38,所以达雷妥尤单抗是针对iTTP根本病因的有前景的药物。目前已经有多篇病例报告关于达雷妥尤单抗成功治疗自身免疫性溶血性贫血、系统性红斑狼疮、自身免疫性脑炎、移植排斥和造血干细胞移植后自身免疫性血细胞减少。基于此,有研究者使用达雷妥尤单抗治疗了两例复发/难治iTTP患者,并报告了其疗效和安全性。

患者特征

患者1是一位32岁的男性,在2014年首次出现iTTP伴有严重ADAMTS13酶缺乏(<5%),第一次和第二次复发分别是第一次确诊后的20个月和54个月,这三次治疗均采用了PE和皮质类固醇药物达到缓解。在第一次复发后,患者接受了4个剂量的利妥昔单抗(375mg/m2),并且在复发前的缓解阶段ADAMTS13酶活性>90%。第三次复发出现在第一次确诊后的74个月,第三次复发除了接受PE和皮质类固醇药物外,还接受了卡普赛珠单抗和4个剂量的利妥昔单抗(375mg/m2)(表1)。尽管患者实现了临床缓解,ADAMTS13酶严重缺乏和相应自身抗体在随后的4个月内持续存在。基于此情况,研究者决定每周1次给予该患者4个剂量的达雷妥尤单抗。

患者2是一位在第二次妊娠38周时确诊急性TMA的女性。医生推判断患者出现了HELLP综合征(以溶血、肝酶升高和血小板减少为特点),并实行了剖宫产手术,但其TMA的实验室指征和临床症状持续存在,其ADAMTS13酶严重缺乏(<5%)且自身抗体持续存在(表1)。患者最开始接受PE和皮质类固醇药物治疗,其血小板仍低于50×109/L。患者在PE的第14天使用卡普赛珠单抗后,血小板才迅速恢复至正常。患者由于有母乳哺育的诉求,一开始并未采用利妥昔单抗治疗,故第29天接受了4个剂量的利妥昔单抗(375mg/m2)。尽管B细胞有减少,但ADAMTS13酶活性并未改善,因此为防止临床复发,患者持续接受了卡普赛珠单抗的治疗。基于此情况,研究者决定每周一次给予该患者6个剂量的达雷妥尤单抗。

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表1

给药方式

研究者以16mg/kg的剂量静脉给予达雷妥尤单抗。两例患者在不同大学医院接受治疗;依据系统性红斑狼疮患者病例报告,患者1每周1次共接受4剂达雷妥尤单抗,根据肾移植后抗体介导移植排斥的早期治疗方案,患者2每周1次共接受了6剂达雷妥尤单抗。为预防输注相关不良反应,两例患者均接受了甲基强的松龙、抗组胺药和对乙酰氨基酚治疗。

疗效及安全性

两例患者均是iTTP患者的典型代表。患者1最初采用标准疗法达到了完全临床缓解和ADAMTS13酶活性恢复,随后出现复发,最终发展为即使使用利妥昔单抗治疗,针对ADAMTS13酶的自身抗体仍持续存在。患者2则是在疾病最初阶段表现为难治,在使用PE、皮质醇类药物和利妥昔单抗后,ADAMTS13酶缺乏以及自身抗体仍持续存在,无法停止卡普赛珠单抗的使用。

对于疗效而言,两例患者在接受达雷妥尤单抗后,迅速达到ADAMTS13酶的自身抗体清除和ADAMTS13酶活性正常(图1)。患者1第一次输注后1周自身抗体的消失以及ADAMTS13酶活性正常化。达雷妥尤单抗治疗后的14周,他处于持续的临床缓解和ADAMTS13酶活性正常。患者2第二次达雷妥尤单抗输注后1周观察到ADAMTS13酶部分恢复(增至25%),又2周后观察到ADAMTS13酶活性完全恢复。第121天后停用了卡普赛珠单抗。达雷妥尤单抗治疗完成的10周后,患者2处于持续的完全临床缓解且ADAMTS13酶活性正常。

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图1

对于安全性而言,与其他靶向浆细胞的药物相比,达雷妥尤单抗由于其良好的安全性被考虑用于这两例患者。在治疗期间,两例患者也表现出了对该单抗良好的耐受性,仅在第一次输注期间,患者1出现了1级不良反应(轻度胸部压迫),患者2出现了2级不良反应(潮红、声音嘶哑、恶心)。

总结

上述两例典型复发/难治iTTP患者在使用达雷妥尤单抗后,ADAMTS13酶活性快速恢复且相应自身抗体消失,以及分别在治疗完成后14周和10周均是稳定的,也没有出现药物相关不良事件。但是,在目前iTTP标准治疗中加入达雷妥尤单抗,从而靶向清除产生自身抗体的致病性浆细胞,还需要进一步的临床试验来评估达雷妥尤单抗对iTTP患者的长期疗效和安全性。