儿童免疫性血小板减少症诊疗建议

　　关于命名

　　原发性免疫性血小板减少症(Primary immune thrombocytopenia)是儿童最常见的出血性疾病，过去也称“特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura)”，或“免疫性血小板减少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura)。

　　目前，更倾向于命名为“免疫性血小板减少症”避免使用“特发性”，而选择“免疫性”，以强调其免疫相关的疾病机制，仍保留ITP的缩写。

　　关于临床表现

　　此病临床表现差异较大，轻症者仅有外周血血小板下降而无出血表现，重症者可有内脏出血、甚至颅内出血危及生命。

　　关于诊断

　　ITP的诊断没有所谓的“金指标”，需要排除其他可能引起血小板减少的疾病

　　婴幼儿时期

　　婴幼儿时期需排除先天性和非特异性遗传性血小板减少症，如Bernard-souler综合征、Wiskott-Aldrich综合征、Alport综合征等。遗传性血小板减少症是一个复杂的临床综合征群，临床医生必须引起重视。

　　这些患儿极易被漏诊或误诊为ITP，从而接受肾上腺皮质激素甚至免疫抑制剂治疗

　　出现下列情况要考虑到遗传性血小板减少症

　　① 出生后即出现血小板减少。

　　② 很长时间内血小板计数稳定。

　　③ 很密切的家族史，如父母、兄弟姐妹等都有血小板减少史。

　　④ 外周血涂片可见体积巨大或小的血小板。

　　⑤ 对ITP常规治疗如肾上腺皮质激素、静脉注射免疫球蛋白等无反应。

　　与血小板减少症有关的遗传综合征及临床特征如下：

　　① 血小板体积明显减小和免疫缺陷：Wiskott-Aldrich综合征。

　　② 血小板体积巨大，伴高频听力障碍的肾小球炎：MYH-9相关性疾病。

　　③ 智力低下：Paris Trousseau综合征。

　　④ 血小板计数>50×109/L时出血：白血病的血小板减少综合征及Bernard-Souler综合征。

　　⑤ 严重的血小板减少逐渐进展到再生障碍性贫血：先天性无巨核细胞性血小板减少症。

　　与出血不相符的贫血(常常是小细胞性)：GATA-1缺陷

　　年长儿需排除

　　急性白血病

　　再生障碍性贫血

　　骨髓增生异常综合征

　　范可尼综合征

　　遗传性假性血友病

　　系统性红斑狼疮

　　Evans综合征等

　　关于骨髓细胞学检查

　　国外学者并不建议儿童ITP做常规的骨髓细胞学检查，但鉴于我国国情，国内专家仍充分肯定骨髓检查对于ITP的重要的鉴别诊断价值。特别是在临床表现不典型或对治疗反应差时，骨髓检查是非常必要的，有时甚至需多次骨穿。在应用糖皮质激素治疗前，均应做骨髓检查，必要时还可进行骨髓活检术，有利于对巨核细胞生成进行更好的评估

　　其他特殊的实验室检查。

　　① 血小板膜抗原特异性自身抗体：单克隆抗体特异性俘获血小板抗原试验法，特异性高，可鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，但不能鉴别原发性与继发性ITP。

　　② 血小板生成素(TPO)：不作为常规检查，可鉴别血小板生成减少(TPO升高)和血小板破坏增加(TPO正常)，有助于鉴别ITP与再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合征。

　　关于ITP的分型

　　新诊断ITP:病程小于3个月

　　持续性ITP:病程3个月～12个月

　　慢性ITP:病程大于12个月

　　75%～82%的儿童ITP病人6个月内可获得缓解

　　大龄儿童(青少年)转为慢性的可能性较大

　　大于3个月，小于12个月者慢性率23.1%

　　大于1岁，小于10岁者慢性率28.1%

　　大于10岁者慢性率47.3%

　　故青少年患者比幼儿更易发展为慢性ITP

　　关于ITP的治疗

　　急性期儿童ITP患者部分有自限性，多数患者仅需一线药物治疗;

　　慢性期治疗的目的为防止内脏出血，而不是提高血小板计数。

　　ITP治疗的主要目的是提供安全的血小板计数以预防大出血，而不是将血小板提高至正常水平。

　　鉴于药物的毒副反应，尽量避免在无出血症状的血小板减少的病人使用药物。

　　现有的指南均建议出现出血症状后再治疗，而基于血小板数量的治疗仍有争议

　　ITP的一线治疗

　　血小板计数>20×109/L,无明显出血表现者，可先观察不予治疗。若伴有感染，需先控制感染，同时观察血小板计数的变化。

　　血小板计数<20×109/L，或伴出血症状者，可进行以下治疗。

　　(另一有争议的观点为：无论血小板计数多少，若无出血症状，可密切观察，而暂不治疗)

　　1.糖皮质激素：泼尼松2mg/Kg.d，×2周，渐减量用至3～4周，仍无反应者，表明泼尼松无效，应迅速减量至停用。

　　鉴于糖皮质激素的毒副反应，应尽量避免长期使用。

　　2.静脉注射丙种球蛋白(IVIG)： IVIG能快速提高血小板计数，常用剂量0.4～1g/kg.d，×2～5天。

　　3.抗D-免疫球蛋白：

　　在RH+的非脾切的患儿，单剂量的抗-免疫球蛋白可作为一线治疗。剂量为75ug/kg.d，×1～3天。有效率70～90%，未切脾者疗效更佳。

　　片剂20mg;针剂0.2g。

　　在出血性贫血或自身免疫性溶贫，不建议使用抗D-免疫球蛋白治疗。

　　各种治疗下血小板计数大于50×109/L时间

　　IVIg 2d

　　大剂量甲泼尼龙3d

　　泼尼松4d

　　不治疗16d

　　(Blanchette，etal，1993)

　　各种有创操作下安全的血小板计数(成人)

　　拔牙≥30×109/L

　　局部牙齿填塞≥30×109/L

　　外科小手术≥50×109/L

　　外科大手术≥80×109/L

　　经阴道顺产≥50×109/L

　　剖宫产≥80×109/L

　　(Guidine，Britishjournal of Haemotology，2003)

　　二线治疗

　　对ITP一线用药无效患儿，必须对诊断重新评价，排除继发性ITP。

　　值得注意的是一旦ITP的一线药物无效，多数二线药物的有效率也仅为20%～30%，有鉴于此，建议提出以下较多的药物，供临床医生酌情选择。

　　(1) 药物治疗

　　1.大剂量糖皮质激素：地塞米松0.6mg/(kg.d)，连用4天，每4周一疗程，×4～6疗程。

　　有人比较慢性ITP0.6mg/(kg.d)，连用4天，每月用地塞米松0.6mg/(kg.d)，连用4天，与IVIG800mg/kg用6个月的结果，所获完全缓解的作用一样。(Hedlund2003，j.pead.hem.onc)

　　2.抗CD20单抗(Rituximab)

　　能特异性结合并溶解CD20+细胞，阻止自身抗血小板抗体的产生。

　　美罗华：375mg/m2，静脉滴注，每周一次，×4次，或小剂量方案100mg/m2每周一次，共四次。

　　价格较高：100mg10ml-----4075元

　　500mg50ml-----18211元

　　3.促血小板生成剂

　　对于严重出血，一线治疗无效可选用。

　　重组人血小板生成素(TPO)：剂量1.0ug/(kg.d)×14天，观察疗效，如有效可以进行维持治疗，该药儿童应用副作用轻微，患儿可耐受。

　　血小板生成素拟肽romiplostim(Nplate，AMG531)及eltrombopag(SB-497115-GR)：目前国内暂无药。

　　4.免疫抑制剂及其他治疗

　　免疫抑制剂治疗儿童ITP的疗效不肯定，毒副作用较多，应慎重选择且密切观察。

　　常用的免疫抑制剂及其他治疗如下。

　　1)硫唑嘌呤(Azathioprine)

　　常用剂量为2mg/kg.d，分2～3次口服，根据白细胞计数调整剂量。

　　主要副作用为骨髓抑制及肝肾损伤。

　　2)环胞霉素A(Cyclosporin)

　　常用剂量为5mg/kg.d，分两次口服，总疗程3～6月。

　　主要的副作用有高血压、毛发增多、肝肾损伤、齿龈增生等。

　　3)达那唑(Danazol)

　　达那唑(Danazol)常用剂量为400～800mg/d，分2～3次口服，起效较慢，需持续使用3～6个月。

　　主要副作用为肝功能受损，月经减少等。

　　4)长春碱类

　　目前常用长春新碱(VCR)每次1.5mg/m2(最大量2mg/次)，每周1次，4～6周为一疗程，副作用主要是外周神经病变。

　　但长春碱类药物对难治性ITP的长期缓解率目前尚无统计学资料。

　　5)重组干扰素α-2b(rlFNα-2b)：

　　IFNα对部分顽固病例有效，剂量为每次5万～10万单位/kg，皮下或肌内注射，每周3次，连用3个月。

　　不良反应主要有流感样症状、消化道症状、肾功能损害和骨髓抑制，长期应用个别患者可产生抗IFN抗体或自身抗体，发生免疫性疾病。

　　(2)脾切除术

　　脾切除指征：血小板计数<10×109/L，伴出血或有出血危险者;内科治疗无效者;病程大于12个月，年龄大于5岁。

　　脾切除前需对患儿骨髓进行重新评估，且术中检查是否存在副脾。

　　脾栓塞治疗ITP的近、远 期疗效与脾切除无明显差异，但不良反应较多。

　　年龄小于5岁的患儿因脾切除后存在严重感染的风险，故应严格掌握脾切除指征。

　　切脾有效率60%～85%

　　术后1～3d，血小板>100×109/L或术后10d>400×109/L者疗效较持久。

　　一半以上的患儿于术后血小板可正常，不需其他治疗。

　　所有接受脾切除治疗的ITP患儿应接受流感嗜血杆菌疫苗、多价肺炎球菌疫苗及脑膜炎球菌疫苗

　　关于儿童ITP的脾切除

　　脾切除术经过数十年的实践，已经非常成熟，手术并发症及病死率均非常低，对于内科治疗失败的慢性ITP患儿，仍不失为一种可选择的有效方法。

　　但鉴于儿童患者的特殊性，仍应严格掌握适应症，尽可能地推迟切脾时间。

　　在脾切除前，必须对ITP的诊断作出重新评价，骨髓巨核细胞增多者方可考虑脾切除术。

　　关于ITP的二线治疗

　　一线治疗仍是目前儿童ITP治疗的主要药物，因二线药物治疗的疗效的不确定性及药物的毒副作用，应谨慎选择。

　　ITP的紧急治疗：

　　若发生显著的皮肤黏膜多部位出血和(或)内脏出血，危机生命，可酌情输注浓缩血小板制剂以迅速止血，同时选用甲基强的松龙冲击治疗15-30mg/(kg.d)共用3天，和/或静脉输注丙种球蛋白0.4～1g/(kg.d)连用2～5天，此后糖皮质激素渐减量口服。

　　由于儿童ITP的自限性及治疗药物的副作用多专家均不主张过早、过强的治疗，但若发生显著的皮肤黏膜多部位出血和(或)内脏出血，危机生命，仍有必要积极治疗，迅速提高血小板计数，防止严重出血的发生。国内外对该类病人的治疗采用大剂量糖皮质激素、IVIg、以及血小板输注，多取得满意的疗效。

　　当颅内出血发生并考虑开颅手术及外科脾切除术时，糖皮质激素治疗、输入血小板以及大剂量免疫球蛋白治疗仍不失为一种有效的前期治疗。

　　总之，ITP患儿的颅内出血，仍是一种可以通过积极的治疗而达到有效治愈的疾病，幸存下来的患儿多数无严重的神经系统后遗症。

　　ITP疗效标准

　　长期以来ITP缺乏统一的疗效标准，直接导致一些大宗的临床病例分析文章难以在国际刊物上发表。

　　建议在临床中规范使用疗效标准，避免使用“部分有效”、“轻微有效”等名词。

　　《建议》推荐的疗效标准如下。

　　1.完全缓解(Complete responseCR):血小板计数≥100×109/L。

　　2.缓解(Response，R)：血小板计数≥30×109/L。

　　3.激素依赖(Corticosteroiddependance，)：需要持续使用皮质激素，使血小板计数>30×109/L或避免出血。

　　4.无效(No response，NR)：血小板计数<30×109/L

　　ITP诊疗中的相关问题

　　骨穿问题

　　骨髓巨核细胞计数的意义

　　血小板相关抗体的意义

　　HP感染

　　预防接种问题

　　血小板输注问题