初诊为免疫性血小板减少的治疗办法
作者:佚名 日期:2016年08月02日 来源:本站原创 浏览:


  免疫性血小板减少初诊患者的治疗办法

  对于初诊患者,皮质类固醇并用静脉免疫球蛋白或抗Rh(D)球蛋白可用来止血并将血小板计数升至高于30-50×109/L(表4)。尽管这些制剂安全、耐受性好,但抗Rh(D) 球蛋白在给药时仍有极少数会导致严重的血管内溶血,弥散性血管内凝血和急性肾衰竭,因此需避免用于有潜在溶血倾向或非治疗所致直接抗人球蛋白试验阳性的患者。一些非对照研究建议口服地塞米松一到四周期作为初始治疗可提高有效率,延长缓解期,而不增加(without additional)毒性。一个试验中,单疗程地塞米松40mg/d应用4天(等量至400mg/d泼尼松)使50%初诊成人达到持续缓解。另一个研究中,每14天给予地塞米松一周期共4周期可得到86%有效率,其中74%患者达到中位缓解期为8个月的完全缓解。我们需要随机对照研究来证实在泼尼松治疗期间给予更积极治疗的优越性。近期的另一项试验,随机化给予患者静脉用抗CD20抗体(利妥昔单抗)和地塞米松作为初始治疗,相比那些单用地塞米松治疗者,显示出较高的有效率和持续时间。我们需要更长的随访和使用最佳治疗体系的对照研究,以证实发病时即应用这些加强的干预措施为正确的治疗理念。

  表4. 成人初诊ITP的一线治疗选择(改编自Provan et al,2010。经授权使用)

  推荐的治疗策略1

  近似的治疗有效率

  近似的治疗有效时间

  毒性

  持续有效的时间

  皮质类固醇

  地塞米松40mg/d×4d每2-4周一次共1-4周期

  达90%患者初始时即有效

  数天到数周

  因使用时间长度而不同:情绪波动,体重增加,易怒,焦虑,失眠,库欣面容,水牛背,糖尿病,体液潴留,骨质疏松,皮肤变薄,脱发,高血压,胃肠不适和溃疡,免疫抑制,精神病,白内障,机会性感染,肾上腺功能不全;高血压,焦虑。对相同剂量的耐受性降低。使用短期疗法时不良反应率可能降低。

  有效率高达50%-80%,达80%应用3-6周期(在2-5年随访中)

  甲基泼尼松龙30mg/kg/d×7d

  高达95%

  4.7d vs 8.4d(大剂量甲基泼尼松龙[HDMP]vs 泼尼松)

  23%患者在39个月仍有稳定的血小板计数(>50×109/L)

  泼尼松(龙)0.5-2mg/kg/d×2-4w

  70%-80%患者初始时即有效

  数天到数周

  仍不确定:估计10年无病生存率为13%-15%

  抗Rh(D)免疫球蛋白

  50-70ug/kg

  初始有效率与IVIG相似(剂量依赖性)

  4-5d

  常见:溶血性贫血(剂量限制性毒性),发热/寒战

  罕见:血管内溶血,弥散性血管内凝血,肾衰竭,罕见死亡

  多持续3-4周,但有些可持续数月

  静脉丙种免疫球蛋白(IVIG)

  0.4g/kg/d×5d或1g/kg/d×1-2d

  达80%患者初始时即有效;半数患者达到正常的血小板计数

  快速;大多在24h起效;典型者2-4d

  头痛常见:常为中度但有时严重

  短暂的中性粒细胞减少,肾功能不全,无菌性脑膜炎,血栓形成,发热,寒战,乏力,恶心,腹泻,血压变化,心动过速

  IVIG的制备可能含有小量的IgA,在缺乏IgA患者偶尔可导致过敏样反应;可使用去除IgA的IVIG

  通常短暂;血小板计数在治疗后2-4周回到治疗前的水平;少数人可持续数月

  住院和紧急治疗

  ITP患者在有以下情况时需住院治疗:1)内脏出血或严重皮肤黏膜出血,2)血小板计数低于10×109/L并有严重出血史或依从性差,和3)血小板10-20×109/L而目前治疗尚未起效者(尤其是那些预计随访困难者)。大多数ITP患者可在院外治疗。对于不能接受脾切除术且无直接抗人球蛋白试验阳性患者,我们使用皮质类固醇联合静脉免疫球蛋白或抗Rh(D)球蛋白(Rh阳性个体)紧急治疗,直至血小板超过30×109/L或出血停止。血小板输注常用于危及生命的严重脏器出血或疑有颅内出血时。对于初始治疗失败的患者,静脉免疫球蛋白和抗Rh(D) 球蛋白二者联用,通过作用于不同的IgG-Fcg受体,同时联合长春新碱和甲泼尼龙,可有一定疗效。极少数对其他治疗方法无反应的患者如需要尽快止血(如颅内出血)可试用重组VIIa因子。我们用e-氨基己酸或氨甲环酸来辅助控制口腔出血或鼻出血,外用凝血酶和纤维蛋白胶来处理拔牙,孕酮类制剂治疗月经过多。给予一般措施降低出血风险同样重要,如停用削弱血小板功能的药物,以及对血压的控制。

  二线治疗

  鉴于皮质类固醇长期使用的毒副作用,一线治疗有效后应将类固醇的用量减至最小。若治疗一月未出现好转的迹象,或出现严重的类固醇相关毒性反应(表5),应改变治疗方案。少数病人对极小量的皮质类固醇有效,更少的病人可应用隔日疗法。达那唑单独使用或与硫唑嘌呤联合,以及氨苯砜均被用作类固醇的替代药物。然而,对大多数患者,一线治疗失败后可选择包括脾切除术,利妥昔单抗或促血小板生成素等方法治疗。

  脾切除术

  数十年来,脾切除术被认为是对泼尼松无反应或不耐受的ITP患者的标准治疗。三分之二患者可维持稳定的长期缓解,其他获得部分缓解的病人可以减少应用挽救治疗。即使是确实有小部分病人一开始对切脾治疗无效,最后仍可维持安全的血小板数而不需支持治疗。在经验丰富的外科医生进行操作时,经腹腔镜脾切除术的并发症发生率和死亡率很低,若随后给予推荐的疫苗接种计划,并在系统性发热疾病出现早期征象时即给予抗生素治疗,致死性败血症的发生率也会降低。老年患者的有效率较低,但是没有能够预见治疗是否有效的可靠指标,可能除外铟标记血小板的方法,但此方法也未广泛应用。近来,脾切除术的晚期并发症逐渐受到关注,包括动脉粥样硬化、肺动脉高压、免疫监视机制受损。尽管脾切除术很大程度地提供了最高的缓解机会和性价比,但很少内科医生推荐,也很少有病人选择脾切除术作为首选的二线治疗方法。

  抗CD-20单抗

  单疗程的利妥昔单抗(375mg/m2·w共4周)可使近40%的患者得到1年的完全缓解(这里定义为血小板计数大于150×109/L),2年后有三分之一,5年后为15%-20%患者仍处于完全缓解。治疗1-2周内血小板计数即开始上升,提示对血小板自身抗体清除有效,但更持久的疗效在治疗后数月方能看到。那些最初达完全缓解的患者复发后再次运用此药仍有效。与之相较,部分缓解者通常会在一年内复发,且对再治疗一般无持久的疗效。一个小的非对照研究表明,更小剂量(100mg/w共4周)尽管起效较晚,但疗效相同。输注时严重的副作用不常见,但可能出现呼吸困难。利妥昔单抗在活动性乙型肝炎患者视为禁忌。研究发现利妥昔单抗可导致T细胞和B细胞持续异常,对糖类疫苗抗原的应答削弱,但该发现的临床意义还不确定。有报道在应用利妥昔单抗治疗的HIV阴性患者中, 50余名患者并发进展性多灶性白质脑病,其中一个患有ITP。对这些经过积极治疗的罹患进展性多灶性白质脑病患者,利妥昔单抗所起的作用还不能确定。我们需要附加长期的安全数据,以确定这种进展性致命性的毒性发生的风险因素并将风险量化。其他的抗CD-20抗体正在开发或进入临床试验。

  促血小板生成素受体激动剂

  两种促血小板生成素受体激动剂(TRAs),罗米司亭(Romiplostim)和艾曲波帕(Eltrombopag),已被美国食品及药物管理局批准使用,用于已经以皮质类固醇作为初始治疗,现仍需治疗的ITP患者。在世界某些地区,其应用仍限于对脾切除术后需要治疗的患者,。

  罗米司亭是一种由四个完全相同的肽类组成的“多肽体”,它特异性结合并激活血小板生成素受体cMPL Fc段,延长其半衰期。该药物每周皮下注射一次(1-10ug/kg)。在安慰剂对照的两样本双盲随机III期试验中,63名脾切除患者及62名非脾切除患者应用研究药物6个月。在此研究最后的6-8周,接受罗米司亭治疗患者,非脾切组中有61%,脾切组中有38%至少有6周达到治疗目的,即血小板计数达到50×109/L或更高,并且未应用解救治疗。而安慰剂组的42个研究对象中只有1个达到此目标。很多罗米司亭治疗的患者减少或停止以皮质类固醇为主的维持治疗,生活质量有所提高。一个正在进行的非盲扩展研究中,大多数接受罗米司亭治疗的患者血小板水平较稳定,其中一些已接受近5.5年罗米司亭治疗。

  艾曲波帕以25-75mg/d的剂量口服给药。它必须在餐前1h或餐后2h服用,并且不能在使用含多价阳离子的药物或产品的4h内使用,如抑酸剂、乳制品或微量元素补充剂。东南亚地区患者的初始剂量应减少正常剂量的50%。因瑞舒伐他汀或其他OATP1B1载体被艾曲波帕抑制,需调整其剂量。在临床试验中观察到艾曲波帕的有效性与罗米司亭相似。在持续6周的III期临床试验中,114个对象被随机给予艾曲波帕或安慰剂。在第6周约59%的治疗组和16%的安慰剂组患者分别达到了治疗目的,即血小板计数达到或超过50×109/L。接受艾曲波帕治疗的患者更少出血或需解救治疗,并可减少辅助治疗。另一为期6个月的III期临床试验亦报道了类似结果。在一个进行中的非盲扩展研究中有报道称治疗反应可持续达2年。

  罗米司亭和艾曲波帕一般耐受性很好。一些病人在TRA治疗初始的1年内可观察到骨髓网硬蛋白增加。然而,骨髓病性征象引起的治疗无效很少见,且在大多数病例中是可逆的。我们需要更多的长期研究来说明TRA相关骨髓纤维化的发生率和自然病程,并将这些研究结果与其他ITP药物治疗对骨髓组织学的影响相比较。

  临床试验发现近10%未继续应用罗米司亭 或艾曲波帕的患者的血小板回落至低于开始前的水平。逐渐停用TRAs,加强监测,尽早加用其它ITP治疗药物可避免或减少此类毒性。

  迄今为止,尚无可靠的证据证实TRA是否增加血栓栓塞并发症的发生。综合分析所有关于罗米司亭 的研究,血栓栓塞的发生率在治疗组和安慰剂组无显著差异(分别为8 和10/100/年)。在一项对ITP患者艾曲波帕治疗情况研究的综合分析中,377病人年接受艾曲波帕治疗者有17名出现血栓栓塞并发症。尽管在安慰剂治疗组没有这种事件的记载,此种药物的应用仍限制在26人病人年。大部分TRA相关的血栓栓塞发生在已有动脉硬化或血栓危险因素的患者,其血小板计数多正常或降低。最近有证据表明艾曲波帕可能增加患有丙型肝炎患者静脉血栓的风险,且在某些患者,ITP本身就有血栓形成倾向,因此,关于TRA相关的血栓栓塞发生率和潜在风险因素识别的附加研究已经获批。

  到目前为止,TRA治疗相关白血病的风险报道较低。在罗米司亭和艾曲波帕的对照试验中,血液肿瘤的发生率低且治疗组和安慰剂组相近。在对骨髓增生异常综合征相关血小板减少患者的研究中,罗米司亭可引起少数人短暂而可逆的循环幼稚细胞增高,但白血病转化的发生率在治疗组和安慰剂组无显著差异。

  艾曲波帕治疗组有13%患者被发现有肝胆系统实验室检查异常,提示应定期监测肝功能。在一个临床前期试验中,对幼年啮齿类动物给予高于人类临床用量数倍的艾曲波帕,可观察到白内障形成。在艾曲波帕临床推荐剂量发生白内障的风险因素明确之前,一定要定期进行眼科检查。

  三线治疗

  一些小的非对照研究显示几种免疫抑制剂单独或联合使用是有效的;包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、麦考酚酸酯、环孢菌素等(表5)。然而,因为这些药物安全性较差,一般仅使用于一线和二线治疗无反应或不适宜的患者。长春碱类很少使用,造血干细胞移植在极少数情况下才选用。作用于抗体产生、血小板生成或清除的新药正在研发中。

  摘要和未来研究方向

  ITP是一组免疫介导异常血小板减少综合征,但其发病机制、自然病程、并发症和治疗反应均有不同。随着我们对疾病发病机制理解的深入,“原发性ITP”这个术语被限定在那些潜在病因不明、致病途径未被阐明的患者,这类患者比例在下降。血小板生成减少所起的作用仍不确定且不能被临床监控,但在大多数病人,TRAs能控制抗体介导的血小板清除。有可能应用高效的仪器筛检并克隆自身抗体,识别其抗原表位,找到容易使血小板抗体形成的外部抗原,以探求合理的治疗方法。识别对疾病的发生起作用的B细胞和T细胞克隆可强化药物的监测,并可带来更多可选择的治疗。

  ITP的治疗方法仍不断变化。在缺乏出血风险标识、发病机制及治疗有效的标志的情况下,血小板计数尽管不甚精确,但仍可做为替代标记。国际工作组报告提出,顽固ITP患者“仍可能发生自发缓解,如果可能的话应推迟强治疗”。但该建议被尽早给予强治疗可达高完全缓解率的研究所挑战,尽管这些治疗的长期优势和毒性仍需对照研究来确定,并需长期随访。

  二线治疗的前提是出现出血和血小板降至30×109/L,该方法是使用泼尼松随后切脾,其性价比高、并可有效避免出血相关性死亡。然而,皮质类固醇的毒性和脾切后长期效应,影响着患者和内科医师的选择,并且此方法与治疗无效者生活质量的下降有关。利妥昔单抗有相对缓和的副作用,但是多周期免疫抑制治疗的影响没有在大量患者中或在随访后被评定,并与脾切除术相比较。TRAs提供了一个令人欣喜的治疗新选择,挑战了维持治疗及花费的重要性,但仍需长期的安全性研究。作用于抗体的产生、血小板形成及清除的新药正在研发。近年来,我们对ITP的理解及治疗产生了极大的进步且这种进步将继续下去。