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原发免疫性血小板减少症治疗进展

作者:佚名 日期:2019年02月18日 来源:互联网 浏览:

原发免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia,ITP),既往称特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenia purpura),是一种以体液免疫和细胞免疫介导的血小板过度破坏和巨核细胞成熟障碍为特征的获得性出血性疾病。ITP常见的临床表现为皮肤黏膜出血、月经过多,甚至内脏或颅内出血,可危及生命。近年来,ITP的基础及临床研究取得重大进展。一方面,一系列大样本临床对照研究的开展,为临床治疗的选择提供确切依据;另一方面,新的发病机制不断揭示,为ITP治疗提供了新的靶点。在此,对传统一、二线治疗的研究进展及目前国内外正在进行的多项新型药物临床试验进行综述。

1一线治疗进展

肾上腺皮质激素:

肾上腺皮质激素是初诊ITP患者的一线治疗,包括大剂量地塞米松与常规剂量泼尼松。Wei等口进行的多中心前瞻性随机对照试验表明1或2个周期的大剂量地塞米松治疗成人新诊断的ITP具有起效迅速,早期有效率高的优点,长期有效率与传统泼尼松治疗相当。其患者耐受性优于传统泼尼松治疗,患者能够在保证长期有效率的前提下规避长期的激素负荷及相关不良反应风险。因此,大剂量地塞米松有望成为ITP一线治疗的首选方案。

2二线治疗进展

2.1TPO受体激动剂

TPO受体激动剂(thrombopoietin receptor agonist,TRA)主要通过模拟TPO与巨核细胞及造血祖细胞上TPO受体相结合,增加血小板生成。2008年底罗米司亭(romiplostim)和艾曲波帕(el-trombopag)经美国FDA快速通道获准上市。多项临床试验2-0显示二者反应率能达80%左右,且不良反应轻微,可长期应用。罗米司亭及艾曲波帕的总反应率、持续时间、不良反应率、出血事件发生率相近。但二者在TPO受体上作用位点不同,目前尚未观察到交叉耐药性,因此对一种药物无效或不能耐受者,可换用另一种药物继续治疗。

2.2抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合的抗CD20单抗,能特异性结合B淋巴细胞,引起Fc受体介导的B细胞溶解,抑制抗体产生,从而减少血小板破坏。Khellaf等对248例成人ITP患者应用利妥昔单抗治疗,初始反应(血小板计数大于50×109/L)率约60%,2年长期反应率约40%。Patel等口观察到成人及儿童ITP患者5年长期反应率仅为21%及26%。利妥昔单抗标准剂量为375mg/m2,每周1次,共4次,小剂量(100mg每周1次,共4次)也有应用。目前利妥昔单抗治疗ITP的最适剂量仍无定论,需随机对照试验验证。

2.3脾切除

脾脏是ITP患者血小板破坏的主要场所,也是血小板抗体产生的主要器官,因此脾切除术很早就应用于ITP的治疗。Vianelli等对233例行脾切除术的慢性ITP患者进行了10年以上的随访,发现约60%患者获得长期缓解。部分治疗无效及术后复发患者可能与肝脏破坏血小板或副脾存在有关,有条件者可在术前应用同位素示踪法评估血小板破坏场所并检查有无副脾。考虑到围手术期风险及感染、血栓栓塞等长期并发症,切脾手术应在内科药物治疗无效情况下谨慎选择。

3实验性治疗进展

3.1抗-FcRn抗体Rozanolixizumab(UCB7665)

Rozanolixizumab是一种人源化、高亲和力、抗人新生Fc受体(FcRn)的单克隆抗体,其作用为降低自身免疫性和同种免疫性疾病中致病性免疫球蛋白G(IgG)的水平。目前一项评估Rozanolixi-zumab在原发性、持续性或慢性免疫性血小板减少症患者中安全性、耐受性和有效性的前瞻开放性Ⅱ期临床试验(NCT02718716)正在进行中。入组患者在接受每周剂量的Rozanolixizumab(4mg/kg×5或者7mg/kg×3)皮下注射(SC)后,观察血小板反应。总共30例患者接受Rozanolixizumab:4mg/kg(n=15),7mg/kg(n=15)。4mg/kg组在第31天观察到总IgG水平的平均最大降低(45.8%,范围29.9~65.0),7mg/kg组则是在第22天(49.8%,范围29.5~65.5)。10例(33.3%)患者的血小板计数有临床相关改善(≥50×10°/L),在该群体中观察到IgG水平的降低程度最大,4mg/kg组为23.9%~68.6%,7mg/kg组为51.1%~65.5%。在安全性方面,21/30例(70.0%)患者报告至少1次治疗期间出现的不良事件(TEAE),其中4mg/kg组为12/15(80.0%),7mg/kg组为9/15(60.0%)。除了4mg/kg组有1例研究人员认为与研究药物无关的严重[常见术语不良反应标准(CTCAE)3级或以上]TEAE(生殖道出血)外,所有报告的TEAE均为轻度/中度(CTCAE1/2级)。最常见的TE-AE是头痛(CTCAE1级):4mg/kg组为3/15(20.0%),7mg/kg组为4/15(26.6%)。从迄今获得的数据看,多次给予Rozanolixizumab 4mg/kgSC或7mg/kg SC的患者耐受性良好,且在2个剂量组中都观察到初始血小板反应。本试验报告的SCRozanolixizumab的安全性与FIH试验中报告的健康受试者的安全性结果一致。

3.2 Fostamatinib

ITP的发病机制之一是自身抗体介导的血小板吞噬,由活化的单核细胞Fc受体介导,通过脾酪氨酸激酶(syk)信号通路,导致血小板清除增加。2个持续1年的平行多中心随机对照Ⅲ期临床试验中评估了成人持续性/慢性ITP应用fostama-tinib(一种口服syk抑制剂)的安全性和有效性。一个在北美、澳大利亚和欧洲,另一个在欧洲。2项研究中的患者都有资格参加正在进行的开放性延长研究。Fostamatinib起始剂量为100mg BID,如果没有反应,可增加至150mg BID。稳定血小板反应(SR)定义为在用药的第14~24周期间每2周评估1次血小板计数,6次中有4次血小板计数≥50×10°/L,血小板反应(PR)定义为在开始治疗的12周内,在没有挽救治疗的情况下,血小板计数≥50×10°/L。在047/048试验中,18/101(18%)fostamatinib治疗组与安慰剂组1/49(2%)获得了SR(P=0.007),43/101(43%)fostamatinib治疗组与安慰剂组7/49(14%)获得了PR(P=0.006)。参与047/048的150例患者中有123例(82%)参与了049试验,其中有44例为在047/048研究中接受安慰剂的患者,在接受fostamatinib治疗后,有10例(23%)获得了SR。截至2017年4月14日,123例患者中有117例治疗达到12个月,25例获得SR,其中18例(68%)能维持治疗反应。在开始治疗前的最后一次评估中,中位血小板计数为23×10°/L,在12周和52周fostamatinib治疗后中位血小板计数分别为111×10°/L和115×10°/L。Kaplan-Meier分析显示,17例维持SR患者的中位持续时间尚未达到,估计>28个月。在安全性方面,123例患者中有92例(75%)经历了1次不良反应,其中大部分患者(72%)的严重程度轻微或中等;64例(52%)经历1次治疗相关的不良反应。最常见的不良事件是腹泻(28%)、高血压(15%)、瘀斑(15%)和鼻出血(14%)。123例患者中有27例(22%)报告有严重不良反应,与出血有关的有11例,其中10例无反应者。导致研究药物撤药的不良反应有15例(12%),包括腹泻(7=5)、肝酶升高(n=3)和中性粒细胞减少症(1=2)等。不良反应情况与之前在fostamatinib治疗ITP和类风湿关节炎研究中观察到的一致。

3.3 Avatrombag

Avatrombag(AVA)是目前正在开发的用于治疗血小板减少症的口服第2代血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)。一项多中心、多国、随机、平行、PBO-对照评价AVA治疗慢性ITP患者的疗效和安全性Ⅲ期临床试验(NCTO1438840)正在进行中。从27个研究地点招募慢性ITP(基线血小板计数<30×10°/L)的成年患者(年龄≥18岁),并在6个月的研究期间,将ITP患者2:1随机分配到20mg/dAVA组或PBO组。基于个体反应允许改变AVA和PBO的剂量(最终剂量范围5~40mg/d)。主要疗效终点是在无挽救治疗的情况下,血小板反应(血小板计数≥50×10°/L)的累积周数。次要终点包括第8天的血小板反应,以及伴随ITP药物的应用减少。共有49例患者符合入组标准,AVA治疗组32例患者中22例(68.8%)完成了研究,PBO组17例患者中只有1例(5.9%)完成了研究。研究终止的最常见原因是治疗效果不足,AVA治疗组(21.9%)低于PBO组(88.2%)。在6个月的治疗期内,主要研究终点AVA组优于PBO组(12.4周vs0周,P<0.0001)。治疗第8天,AVA组患者血小板反应显著高于PBO组(65.6%vs0%,P<0.0001)。与基线相比,AVA治疗患者使用伴随药物减少的比例为33.3%,而PBO治疗组为0%(P=0.1348)。持续的血小板反应定义为在没有挽救治疗的情况下,在治疗的最后8周内,至少有6周的血小板≥50×10°/L,AVA治疗的患者(34.3%)显著高于PBO治疗的患者(0%,P=0.009)。在安全性方面,AVA治疗组31例(96.9%)报告TEAE,而PBO治疗组为10例(58.8%),当调整治疗剂量时,2组3/4级TEAE和严重不良反应的发生率相似。最常见的TEAE包括头痛、挫伤、上呼吸道感染、关节痛和鼻出血。5例AVA组TEAE患者进行研究药物剂量调整,导致3例患者提前退组。PBO治疗组中没有患者需要药物剂量调整。根据血小板反应的累积周数、第8天的血小板反应以及血小板持续反应时间等指标显示,AVA在慢性ITP患者中耐受性良好且治疗效果优于PBO。调整治疗剂量后,AVA的整体安全性与PBO相似。AVA可能为难治性慢性ITP患者提供新的治疗选择。

3.4阿托伐他汀

小鼠研究表明,骨髓(BM)内皮祖细胞(EPC)在调节血小板生成中起关键作用。最近发现阿托伐他汀可以在移植后移植物功能不良中,逆转BM EPC数量和功能上的受损。为明确BMEPC的数量和功能异常是否与激素耐药ITP的发生有关,探究阿托伐他汀和N-乙酰-工-半胱氨酸(活性氧清除剂,NAC)对来自激素耐药ITP患者的BMEPC的数量和功能的作用及其潜在分子机制,并评估阿托伐他汀和NAC对成年激素耐药ITP患者的临床疗效和安全性,北京大学血液病研究所进行基础研究及临床试验结果如下:体外培养BMEPC,将培养5d的BMEPC给予阿托伐他汀和NAC处理,至第7天测试。在激素耐药ITP患者中观察到数量减少和功能失调的BMEPC,其在增殖、迁移和血管生成等方面能力下降,而活性氧水平和细胞凋亡水平升高。在激素耐药ITP患者的BM EPC中检测到磷酸化p38的增多和磷酸化Akt的下降。此外,CD34+细胞也具有更高的活性氧和细胞凋亡水平,使其数量显著减少且功能失调,而激素耐药ITP的患者中CFU-GEMM的数量也减少。阿托伐他汀或NAC在体外实验中,通过下调p38MAPK和上调Akt途径,提高激素耐药ITP患者BMEPC的数量和功能,并且还部分挽救了BMEPC支持巨核细胞生成的能力。在单中心临床研究中,总共招募了13例激素耐药ITP患者,接受阿托伐他汀和NAC的组合或单独使用。虽然结果需要进一步验证,但完全缓解率(CR)、缓解率(R)和总体缓解率(OR)分别为23.1%(3/13)、46.2%(6/13)和69.2%(9/13)。在达到CR和R的患者中,中位应答时间为24(7~51)d,且无明显不良事件。这些研究结果表明,受损的BMEPC参与了激素耐药ITP的发病机制。阿托伐他汀和NAC在激素耐药ITP患者中的作用可能是改善骨髓EPC支持巨核细胞生成的能力,从而提高血小板数量。同时,尚需进一步的前瞻性多中心随机临床试验来验证阿托伐他汀和NAC的作用,从而为激素耐药ITP提供新的治疗途径。

3.5低剂量地西他滨

低剂量地西他滨是一种促进细胞分化的甲基化酶抑制剂,已被用于治疗骨髓增生异常综合征并伴有血小板增多的反应。我们目前的研究表明,低剂量地西他滨可以显著增加成熟巨核细胞的数量,同时在临床应用中有长期维持血小板的作用。体外研究结果表明,地西他滨处理后的外周血单个核细胞和CD4+T细胞中Tregs的百分比显著升高。

对ITP患者的CD4+CD25+CD127-Treg细胞进行分选,并将其与CFSE标记的CD4+CD25-效应T细胞共培养以评估Tregs细胞的抑制活性。结果表明,与对照组相比,地西他滨处理后Tregs细胞的抑制功能显著升高。地西他滨以3.5mg/m2的剂量静脉内应用于难治性ITP患者,共3个周期,每个周期3d,周期间隔4周。地西他滨治疗后,ITP患者外周血CD4+T细胞群中CD25+Foxp3+Tregs细胞的数量显著增加。我们还观察到地西他滨治疗后Tregs细胞抑制功能增加。相反,地西他滨可以显著降低CD4+T细胞群中CD4+IFN-y*TH1的百分比和CD16+单核细胞百分比。但是,我们目前还没有观察到地西他滨对CD4+IFN-YCD17+TH17、CD4+ IFN-Y-CD22+TH22和CD19+CD24+CD38+Bregs细胞的影响。

我们进一步建立了鼠ITP主动模型,用低剂量地西他滨(0.01、0.03或0.10mg/kg)静脉内给药,每周4次处理ITP小鼠模型。研究表明,地西他滨治疗后ITP模型鼠中血小板计数增加,Tregs细胞显著增多,而TH1细胞、CD16+单核细胞减少。

此外,我们还观察到ITP患者在CD4+T细胞中PD-1表达降低,而地西他滨治疗后可以提高ITP患者CD4+T细胞上的PD-1表达。因此,地西他滨可能通过上调PD-1的表达来纠正ITP患者免疫耐受性的失衡。

综上所述,ITP是一种由多种病理生理机制参与的自身免疫性疾病,随着我们对发病机制研究的逐渐深入,针对不同发病环节的药物将不断涌现。因此,对ITP个体发病机制的判断和基于发病机制的个体化治疗将是今后ITP研究的重点方向,并将对ITP患者生存及生活质量的提高产生积极的影响。


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