原发性血小板增多症发病机制

　　1.对病因的研究：病因不明。 　　① 通过对G6PD同功酶的研究发现原发性血小板增多症患者的红细胞、中性粒细胞和血小板仅有一种同功酶，而非造血细胞如纤维母细胞则具有A型和B型两种G6PD同功酶，呈杂合型表现。因而认为本病是一种多能干细胞的克隆性疾病。另外，本病与其他骨髓增殖性疾病有密切的关系，可共同存在和互相转化，亦提示本病的病变发生在多能干细胞水平。由于多能干细胞的异常，导致骨髓中的巨核细胞持续增殖，血小板产率平均可为正常人的6倍，加上过多的血小板从脾和肝脏储存部分释放入周围血液，且本病患者的血小板寿命大多在正常范围，因此，导致血小板计数明显增高。

 　　② 对酪氨酸激酶的分子学研究：新近的研究表明，JAK2作为具有酪氨酸激酶活性的激酶系统，在骨髓增殖性疾病的发病中具有十分重要的作用。当发生JAK2V617F突变时，JAK2V617F作为一种组成性酪氨酸激酶，激活JAK-STAT信号传导系统，导致骨髓细胞产生异常增殖，特别是当JAK2V617F与促红细胞生成素受体（EPOR）、血小板生成素受体（MPL）或粒细胞集落刺激因子受体（G-CSFR）共表达时，这种激活作用更强。JAK2V617F突变在原发性血小板增多症患者中发生率为23%~72%，平均约为50%左右。通过使用不同的方法可检测到这种突变基因的存在，如常规DNA测序法，焦磷酸测序法，解离曲线分析法，等位基因特异PCR方法以及BasXI限制性酶切分析法等均可得到不同程度的良好结果，其中以定量PCR方法为首选。

 　　2.对出血机制的研究：本病的出血发生率约为3.6%~37%，多数出血事件较轻，其发生机制不明。可能原因有①血小板功能缺陷，血小板黏附及聚集功能减退，释放功能异常，血小板肾上腺素受体及前列腺素D2丢失，Fc受体数目增加，血小板糖蛋白（CD36）总含量及表面表达增加，血栓烷A2生成增多，血小板第三因子有效性下降，5-羟色胺减少等。②凝血机制异常，在血小板计数>1，000~1，500X10^9/L以上时出血症状相对多见，可能与von Willebrand因子的获得性缺陷（AvWS）有关。在MPD患者中，AvWS表现为von Willebrand因子多聚体的缺失，导致蛋白功能缺陷，血小板计数持续升高。这种现象也存在于反应性血小板增多症患者，提示出血为血小板数值的绝对升高而非克隆性血小板功能异常所引起。一旦血小板计数降至正常，血浆中von Willebrand因子多聚体水平随之恢复，出血倾向好转。但高血小板计数和AvWS之间的关联的确切机制目前仍不清楚。凝血因子的消耗也是引起出血的原因之一。③血管内血栓形成，造成血管末端梗塞，梗塞区破溃出血。④药物因素，在进行抗血栓、抗凝或抗血小板治疗的过程中，也可能触发严重出血。

 　　3.对血栓形成机制的研究：本病的血栓发生率约为11%~25%，机制不详。血栓形成事件较出血事件为重。动脉血栓多于静脉血栓，血栓可累及大动脉。可发生腹腔血栓事件、红斑性肢痛和一过性神经事件等。可能的机制有①促凝性循环因子的作用，如活化的血小板产生不稳定的因子-血栓素，引起血小板强烈聚集及释放反应，形成微血管栓塞，进一步发展为血栓形成。②血小板的作用：通过对红斑性肢痛症的组织学研究发现该病存在富含vWF和少量纤维蛋白的血小板为主的动脉微血栓，以及本病对阿司匹林高度敏感表明血小板在血栓形成中具有重要作用，然而，仅仅控制血小板数量并不足以防止大多数血栓并发症。③血小板受体和血小板活化：血小板的止血反应与血小板表面受体的数量和质量相关，MPD时存在多种血小板膜蛋白和受体异常，如GPIIb/IIIa、GPIb、GPIV、GPVI、肾上腺素受体、TPO受体cMPL等。有研究表明血小板糖蛋白多态性与血栓形成相关；另外，本病患者血小板活性增加，如P-选择素、血小板反应蛋白和活化的纤维蛋白原受体GPIIb/IIIa表达增加，并与血栓形成有不同程度的相关性；血小板活化特征还包括与促凝活性相关的血小板微粒的形成；血小板活化的精确机制尚不清楚，可能由于患者存在脂氧合酶缺乏，增加内过氧化物TXA2产生效率，或是由于JAK2激活性突变、异常HCT的作用、湍流或TPO水平增加等。④血小板与白细胞和内皮细胞的相互作用：测定ET患者的中性粒细胞、内皮损伤（TM和vWF抗原）、凝血酶活化的标志物水平（TAT复合物、F1+2和D-二聚体）结果表明，与对照组相比本病存在中性粒细胞活化、内皮损伤和高凝。ET患者VEGF水平增加，使内皮活化增加。活化的白细胞通过颗粒内容物释放，与血小板聚集而促进血液凝固。有微血管血栓事件者其血小板-白细胞聚集百分率增加，这种聚集在触发单核细胞TF表达以及超氧化阴离子和炎性细胞释放引起的内皮活化和损伤中具有致病作用；同时这种聚集还与活化指标CD11b和CD62P的表达相关。另外，血小板上CD62P和中性粒细胞上的P-选择素糖蛋白配体-1结合而形成一种粘附链，并随着CD11b与血小板GPIb或结合于血小板GPIIb/IIIa上的纤维蛋白原的结合而形成更稳固的黏附。⑤红细胞压积的作用：HCT是体外全血粘度的主要指标，但在体内血流动力和动脉氧合也对流变学有影响。HCT可以影响血小板活化和血小板与白细胞和血管壁的作用机会，其增加将造成血浆/血小板区域缩小，进一步加剧促凝效应。

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