血栓性血小板减少性紫癜的神经系统特点及治疗
　　1 一般资料
　　病例1，女性，23岁，主诉“发热，头痛5d，右侧肢体力弱2d”入院。入院前5d受凉后出现发热，体温37.2℃，并头痛，为全头轻度胀痛，在当地按“感冒”治疗，效果差。2d前中午吃饭时出现右侧肢体力弱，尚可持物及行走，无其他伴随症状。既往没有特殊病史。入院检查：T38.5℃,P97次/min，R21次/min，BP115/72mmHg,神志清，语言流利，脑神经无明显异常，右侧肢体肌力Ⅴ-级，左侧Ⅴ级，肌张力低，感觉及共济运动基本对称，右侧病理征(+)，脑膜刺激征(-)。内科体检无明显异常体征。辅助检查：血常规：WBC 11.2×109/L, N 87%,L10%,RBC 4.6×1012/L,HB 112g/L,PLT 67×109/L,血凝指标及肝肾功能正常，尿蛋白(+)，头颅CT可见脑肿胀，未见其他异常。按照“颅内感染”予以抗生素治疗。入院当晚出现意识障碍，昏睡，四肢肌张力高，双侧病理征(+)，并癫大发作1次，第2天复查血常规PLT下降到58×109/L,肾功能正常，尿蛋白仍然(+)，腰椎穿刺脑脊液基本正常，骨髓穿刺见红系增生，巨核系增多并成熟障碍。请血液科会诊后考虑TTP可能性大，转入血液科行3次血浆置换后，又输注新鲜冰冻血浆4次，体温恢复正常，神志转清，肢体肌力恢复，血常规恢复正常，痊愈出院。随访4年期间，出现一过性左下肢无力，约6h缓解，发作时肌力3级，考虑“短暂性脑缺血发作”，未特殊治疗。
　　病例2，女性，48岁，主诉“发热，皮肤出血点5d，少尿1d”入院。入院前5d无明显诱因出现发热，体温37.7℃,并发现双下肢出血点，自行服用解热镇痛类药物效果不佳，体温最高达39.2℃,出血点无明显变化。1d前出现少尿，24h尿量约300ml,恶心，无呕吐，以“发热查因”收住院。既往无特殊病史。神经科检查：神志嗜睡，轻度构音不良，脑神经未见异常，左侧肢体轻瘫试验(+)，左病理征(±)，右侧肢体正常。感觉基本对称，左侧共济运动稍差，脑膜刺激征(-)。内科检查无明显异常。头颅CT示全脑肿胀，右基底节可见1个点状低密度影。血常规：WBC 12.54×109/L, N 2%,L 5%,RBC 5.2×1012/L,HB 121g/L, PLT 74×109/L,血凝指标及肝功能正常，BUN 11.7mmol/L,CRE 205μmol/L,尿蛋白(++)，骨髓象示幼稚巨核细胞增多。诊断“血栓性血小板减少性紫癜”，建议血浆置换或输注新鲜冰冻血浆。家属因故拒绝。次日出现癫大发作并呈现持续状态，静脉用安定效果差，呕吐深咖啡色胃液，并双侧下肢及臀部出现瘀点，PLT下降到31×109/L,紧急行血浆置换2000ml后，未再发生癫，神志中昏迷，家属放弃治疗出院。
　　病例3，女，45岁，代诉“咽痛7d，神志不清、四肢抽搐7h”入院。7d前无明显诱因出现咽痛，乏力，饮食少，精神差，体温不详，按“感冒”治疗效果差。7h前突然神志不清，四肢抽搐，数分钟后缓解，抽搐间断出现，期间神智不能恢复。来我院查头CT未见异常，以“抽搐查因”收住院。既往无特殊病史。检查：T37℃,P92次/min，R24次/min，BP136/89mmHg,昏睡，不语，脑神经无明显异常，四肢均可活动，病理征引不出。脑膜刺激征阴性。内科检查可见肩背部、右腋窝、双下肢散在瘀点。血常规WBC 7.97×109/L,N 85%,RBC 3.08×1012/L,Hb 99g/L,PLT 12×109/L,血凝指标、肾功及电解质正常，尿蛋白(++)。入院诊断“脑炎?”，予以抗感染治疗。当夜最高体温达38.5℃，持续上消化道出血，复查CT见全脑肿胀，血常规WBC 7.35×109/L,N 85%,RBC 2.57×1012/L,Hb 82g/L,PLT 4×109/L,血凝指标、肾功及电解质正常，尿蛋白(+++)。第3天体温达39.4℃，神智中昏迷，眼球浮动，瞳孔光反射迟钝，四肢软瘫，双侧病理征阳性，四肢及躯干出血点明显扩大。血常规WBC 6.78×109/L,N 83%,RBC 2.11×1012/L,Hb 67g/L,PLT 7×109/L。请血液科会诊后诊断“血栓性血小板减少性紫癜”，转入血液科行骨髓穿刺，可见巨核细胞减少，红系及粒系增生活跃，予以血浆置换2次，置换过程中反复癫发作，持续用安定静点，神智无恢复，血象无好转，家属因故出院。
　　2 讨论
　　TTP是临床少见病，误诊率和病死率高，有些病人以神经系统症状为首发表现，常常以脑血管病、脑炎收住神经内科，我们也有2例患者没有早期诊断，为了提高神经科医师对该病的认识，结合我们收治的患者及文献复习，总结其神经系统病变特点如下。
　　2.1 病因及发病机制 病因目前没有完全阐明。多数患者没有明确的原因可查，少数患者有遗传、感染、妊娠、过敏、器官移植、肿瘤等因素与发病有关，但是这些因素是发病原因还是促发因素，目前还不明确。一般认为是由于自身免疫系统功能紊乱或其他慢性刺激，引起血管内皮损伤，诱导血管性血友病因子(vWF)聚集成多聚体，而vWF裂解酶(ADAMTS13)活性严重不足，使vWF多聚体形成越来越多，诱导血小板聚集形成血栓，血小板持续激活并消耗性减少，造成多个脏器功能障碍[14]。
　　2.2 病理 TTP的病理基础是微血管内微血栓形成并溶血。临床病理资料中肾脏研究最多，表现为微血管内玻璃样嗜酸性物质堵塞。关于TTP的神经系统病理资料国内外都非常少，仅有个别报道且均为患者死后尸检结果，目前还没有神经系统活体资料。刑浩伟等[5]尸检1例患者，粗略地描述神经系统变化是弥漫性脑水肿。朱明伟等尸检1例患者，大体标本见硬脑膜表面散在针尖至米粒大小出血点。未见蛛网膜下腔出血,未见海马及小脑扁桃体疝。大脑、脑干和小脑未见出血及软化。HE染色后可见皮层和皮层下白质、基底节、丘脑、海马、中脑、脑桥、延髓、小脑的中小血管内透明样血栓形成,散在点状出血,海马锥体细胞呈严重缺血缺氧性改变,脑白质水肿[6]。TTP与原发性血小板减少性紫癜不同点在于后者的脑实质内为点片状出血或蛛网膜下腔出血。
　　本组3个病例均未作神经系统的病理检查，但是从影像学上可见明显脑水肿，也可见到小的缺血灶，没有出血灶。脑水肿可能是TTP最常见的脑损害表现，可以解释意识障碍、癫发作、精神症状等多种临床现象。有研究认为TTP时脑水肿是可逆的，经过积极治疗后，影像学显示脑水肿可迅速消退[5]。
2.3 临床表现 经典的TTP五联征，即发热、血小板减少性紫癜、微血管病性溶血、神经系统症状及肾损害，在临床上并不都出现。各个症状出现顺序差别很大，各个脏器在发生微血栓时临床表现各不相同，造成本病的误诊率很高，并由此延误治疗。
　　神经系统表现可以作为本病的首发症状，也可在其他症状出现后数天到数周内出现，主要是脑损害，目前还没有脊髓和周围神经损害的报道。
　　本组资料显示，脑损害表现差距大，可有短暂性脑缺血发作、偏瘫、单瘫、癫发作、意识障碍等表现，结合文献资料看，还可有共济失调、不自主运动、视野缺损、失语、感觉障碍、精神症状等多种表现。这些症状刚开始可以用某一血管病变解释，但是同一患者体征多变是本病的一大特点，用血管病和颅内感染多不容易解释，推测是由于脑血管内微血栓血栓形成是一个动态过程，某一处血栓形成可能严重并继发微出血，而另一处相对较轻并可能在纤溶作用下溶解，或者是脑血管自身调节功能障碍，使临床症状和体征此起彼伏。这一观点还有待于病理资料支持。
　　2.4 神经系统影像学及其他检查[810] 目前还没有对于TTP的神经系统影像学的大样本研究，即使个别报道也常常缺乏全程的动态观察。结合本组资料和文献复习来看，常规的颅脑CT和MRI检查多数无明显异常，而用FLAIR和DWI等新型检查手段可见多数有弥漫性脑水肿，以白质水肿更明显，有时可以见到某一脑叶或深部区域局灶性异常信号，这种信号可能是水肿，也有可能是缺血灶，还有少数可以见到一个或多个微出血灶。我们发现影像学上所显示的缺血或出血灶与临床症状体征不完全吻合，提示我们在此时要考虑诊断上不是单纯的脑血管病，应该积极寻找深层原因。在早期积极治疗后，影像学所显示的异常一般能够很快恢复，也有患者遗留脑萎缩、软化灶等。
　　脑电图资料极少，国内吴晓红等对1例TTP患者的脑电图资料随访了5年，发现首次发病后10个月内，脑电图仅为轻度异常，表现为双侧对称的α节律，调幅差，可见中等量θ波活动，无癫波，患者可胜任轻松的工作;此后症状反复，多次癫发作，并双下肢乏力，行走不稳，脑电图可见双侧不对称的棘波、尖波;最后1次随访时，患者有明显智力障碍，脑电图可见高波幅复型形慢波，即2～3Hz δ波及4～6Hz θ波并叠加β波，右侧明显[11]。这一资料提示脑电图与临床病情有很好的相关性，可以作为评价预后的指标，并且可以与病毒性脑炎相鉴别。但是这方面的资料实在太少，还需要大宗资料总结。目前还没有见到关于TTP的脑脊液变化的报道。
　　2.5 治疗 血浆置换仍然是TTP的首选治疗方法,主要治疗机制是移除了vWF聚合体和免疫复合物，并且补充ADAMTS13。因为TTP早期诊断很困难，常常因为误诊而延误治疗，使得血浆置换的疗效临床报道不一，一般早期进行血浆置换的有效率可以达到80%左右，病死率可以下降到20%左右[12]。血浆置换虽然可以迅速缓解病情，但是有高达37%的复发率，一般在血浆置换后14d内复发[13]，但是复发者进行血浆置换依然有效，而且比第一次用更敏感。有个别报道对与血浆置换不敏感的，大剂量丙种球蛋白冲击治疗可能有效[14]。我们的资料也显示早期进行血浆置换有一定效果，但是病情已经明显加重时再用则效果不理想，考虑是血栓形成时间比较长，脏器损害已经进入不可逆的阶段所致。
　　对于没有条件进行血浆置换的单位和患者，输注新鲜冰冻血浆也是一个很好的选择。治疗机制与血浆置换类似，显效不如血浆置换快，但二者疗效相近[12]。肾上腺糖皮质激素和细胞毒类药物有免疫抑制作用，不作为TTP的常规治疗，一般用于复发性、难治性及器官移植相关性TTP, 常常需要联合血浆置换或输注新鲜冰冻血浆，疗效有待于进一步评价[12]。
　　理论上说，抗血小板聚集药物可以阻止血栓形成，阻断TTP的病理生理过程，但是有加重出血的倾向，目前疗效尚不确切，不推荐常规使用。是否输注血小板一直以来都存在争议。理论上看输注血小板不能解决血小板消耗，而且还能增加血栓形成使病情恶化。但是美国Oklahoma州的385例TTP患者的临床资料未显示输注血小板有害。即使如此，多数学者仍然认为只有在危及生命的颅内出血和消化道大出血时才考虑输注血小板。我们的病例3也显示，早期诊断还不明确时输注血小板，血中血小板不升反降，临床病情也明显恶化，考虑输注血小板加重血栓形成所致。

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