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肝硬化并发血小板减少的原因和治疗手段

作者:yatao 日期:2020年05月29日 来源:互联网 浏览:

血小板减少是重症患者常见的并发症。在临床上,约70%的肝硬化患者伴有血小板减少。欧美国家惯例通常将血小板计数<150×109/L定义为血小板绝对减少。而因为中国人群血小板正常值范围低于欧美人群,通常在我国将血小板计数<100×109/L定义为血小板减少,血小板计数<50×109/L定义为重度血小板减少。血小板减少常被看作晚期肝病的标志之一,一些研究表明中至重度血小板减少是判断肝病患者死亡率的独立预测因子。

在轻到中度血小板减少的情况下不太可能发生自发性出血,通常不具有临床意义。但中度到重度血小板减少会导致患者无法接受重要的干预措施,如无法服用某些药物和接受侵入性治疗;延迟治疗的同时还需要纠正患者的血小板异常,最终使住院时间延长,整体的医疗成本大大增加。

慢性肝病并发血小板减少的病理生理学

此前,肝硬化患者的血小板减少被认为主要是由于门静脉高压引起充血性脾肿大,进一步引起脾功能亢进而导致的血小板分布异常。然而,目前发现了一些其他关于肝硬化患者血小板的产生和破坏的机制(图1)。

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图1 肝硬化血小板减少的常见机制

血小板生成素(TPO)水平下降:血小板的产生主要与TPO有关。TPO主要由肝脏合成,肾脏、骨髓等组织也可少量产生。TPO与巨核细胞上的c‐mpl受体结合,后者反过来可促进不成熟巨核细胞的分化,促进血小板生成。肝纤维化的进展已经被证明会导致循环TPO水平的降低,从而导致血小板减少。

骨髓抑制:血小板生成减少的另一个原因包括骨髓抑制,这可能是许多致病因素导致的,其中最常见的原因是酗酒和肝炎病毒感染。

自身免疫紊乱和脓毒症导致的血小板破坏:血小板的破坏增加也可能导致肝硬化患者血小板减少。自身免疫紊乱在血小板破坏中发挥着重要作用,特别是在自身免疫性肝病和慢性HCV感染患者中,这两种疾病均已被证明与自身免疫性血小板减少症(ITP)相关。脓毒症也是血小板破坏的一个重要因素。与一般人群相比,肝硬化患者的脓毒症发生风险增加。另外,炎症状态时肿瘤坏死因子α的释放也可导致血小板的破坏。

假性血小板减少:检测标本的异常和检验误差可假性血小板减少。如检测试管中的乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝剂可诱导诱导血小板聚集。排除假性血小板减少是很重要的,可以通过可行血涂片后采用显微镜计数法鉴别。

肺动脉高压和肺栓塞也与血小板消耗增加有关,常见于肝硬化患者。

肝硬化血小板减少的治疗

肝硬化血小板减少的治疗手段包括血小板输注、脾切除、部分脾动脉栓塞和经颈内静脉肝内门体分流术(TIPS)等非药物手段,以及促血小板生成药物。

1. 血小板输注

血小板减少导致出血风险增加或已经出血时可进行血小板输注。但除了无法纠正血小板功能外,血小板输注还存在一些相关问题:(1)没有明确的安全输注阈值来指导血小板输注。(2)血小板输注增加了肝硬化患者的感染风险,在移植患者中增加了移植物抗宿主病(GVHD)的风险。(3)多次输注血小板会导致血小板输注无效(platelet refractoriness,PTR),即输注后无法达到所需的血小板计数。

2. 治疗脾功能亢进

治疗脾功能亢进的手段有脾切除、部分脾动脉栓塞和TIPS。

腹腔镜脾切除术和部分脾动脉栓塞术已被证明可有效改善血小板减少。然而,两者都与患者并发症发生率显著增加相关。

TIPS对某些患者,特别是严重血小板减少症患者有效;然而,这并不是一种有效的干预手段。目前关于TIPS有效性的研究较少,其纠正血小板减少的机制尚不完全清楚。

3. 促血小板生成药物

TPO受体激动剂是可促血小板生成的新型药物。这些药物作用于人TPO受体(c‐mpl),从而促进巨核细胞的增殖和血小板计数的增加。

首个获批的TPO受体激动剂——艾曲泊帕于2008年被FDA批准用于治疗特发性血小板减少性紫癜(ITP)。在Afdhal等人的一项研究中,艾曲泊帕减少了计划接受侵入性治疗的慢性肝病患者对血小板输注的需求,但同时也增加了患者门静脉血栓形成的风险。因此,对于计划进行手术的慢性肝病患者,不推荐使用艾曲泊帕。

2018年,FDA批准了两种新药阿伐曲泊帕(avatrombopag)和芦曲泊帕(lusutrombopag)用于计划接受侵入性治疗的慢性肝病成人患者的血小板减少症。这两种药物都被证明可在术前减少血小板输注和在术后降低的出血风险。


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